Os efeitos da inibição aguda da expressão do substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1) sobre a secreção e ação da insulina em ratos wistar

• Main Author: Araujo, Eliana Pereira de, 1965-
• Other Authors: UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: [s.n.] 2005
• Subjects: Diabetes Mellitus; Obesidade; Resistência à insulina; Tecido adiposo
• Online Access: ARAUJO, Eliana Pereira de. Os efeitos da inibição aguda da expressão do substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1) sobre a secreção e ação da insulina em ratos wistar. 2005. 75f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/313436>. Acesso em: 4 ago. 2018.; http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/313436

Orientadores: Mario Jose Abdalla Saad, Licio Augusto Velloso === Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas === Made available in DSpace on 2018-08-04T23:40:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Araujo_ElianaPereirade_D.pdf: 1282393 bytes, checksum: 3f0af814a8ad75f3abbde4e9d917c3c1 (MD5) Previous issue date: 2005 === Resumo: O substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1) desempenha função importante na conexão entre os receptores de insulina (IR) e do fator de crescimento insulina-like-1 (IGF-1R), e as moléculas que participam das etapas subseqüentes da transdução dos sinais gerados pelos respectivos ligantes. No presente estudo, utilizou-se um oligonucleotídeo antisense para o IRS-1 (AS IRS-1), com a finalidade de inibir a expressão dessa proteína in vivo e avaliar as conseqüências desse bloqueio em diferentes tecidos de ratos Wistar. O tratamento com AS IRS-1 durante três dias reduziu a expressão desta proteína em cerca de 80%, 75% e 65% (p<0,05) respectivamente em fígado, músculo esquelético e tecido adiposo, sendo tal efeito acompanhado por uma redução de 40% (p<0,05) na constante de decaimento de glicose durante o teste de tolerância à insulina (ITT), por uma redução de 78% (p<0,05) no consumo de glicose durante o clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico e por um aumento de 90% (p<0,05) nos níveis basais de insulina plasmática. Os efeitos metabólicos produzidos pelo AS IRS-1 foram acompanhados pela redução significativa da fosforilação induzida por insulina da Akt [Ser473] em fígado (85%, p<0,05), músculo esquelético (40% p<0,05) e tecido adiposo (85%, p<0,05), e uma redução significativa da fosforilação em tirosina da ERK induzida por insulina em fígado (20%, p<0,05) e músculo esquelético (30%, p<0,05). Entretanto, o tratamento com AS IRS-1 promoveu aumento (60%, p<0,05) da fosforilação da ERK em tirosina induzida por insulina em tecido adiposo. Por fim, em ratos tratados com AS IRS-1 por oito dias, observou-se um aumento de 100% (p<0,05) da massa relativa de tecido adiposo epididimal e um aumento de 120% (p<0,05) da expressão do receptor nuclear PPAR?. Portanto, a inibição da expressão de IRS-1 em ratos leva resistência à insulina acompanhada pela ativação de uma via de sinalização relacionada ao crescimento celular, exclusivamente em tecido adiposo branco === Abstract: Insulin receptor substrate-1 (IRS-1) has an important role as an early intermediary between the insulin and IGF-1 receptors and downstream molecules that participate in the insulin and IGF-1 signal transduction. We employed an antisense oligonucleotide (IRS-1 AS) to inhibit whole-body expression of IRS-1 in vivo and evaluate the consequences of short-term inhibition of IRS-1 in Wistar rats. Four days treatment with IRS-1 AS reduced the expression of IRS-1 by 80, 75 and 65% (P<0.05) in liver, skeletal muscle, and adipose tissue, respectively. This was accompanied by a 40% (P<0.05) reduction in the constant of glucose decay during an insulin tolerance test, a 78% (P<0.05) reduction in glucose consumption during a hyperinsulinemic-euglicemic clamp, and a 90% (P<0.05) increase in basal plasma insulin levels. The metabolic effects produced by IRS-1AS were accompanied by a significant reduction in insulin-induced [Ser473] Akt phosphorylation in liver (85%, P<0.05), skeletal muscle (40%, P<0.05), and adipose tissue (85%, P<0.05) and a significant reduction in insulin-induced tyrosine phosphorylation of ERK in liver (20%, P<0.05) and skeletal muscle (30%, P<0.05). However, insulin-induced tyrosine phosphorylation of ERK was significantly increased (60%, P<0.05) in adipose tissue of IRS-1 AS treated rats. Moreover, in rats treated with IRS-1 AS for 8 days, a 100% increase (P<0.05) in relative epididymal fat weight and a 120% (P<0.05) increase in nuclear expresssion of peroxisome proliferator-activated receptor-? were observed. Thus, acute inhibition of IRS-1 expression in rats leads to insulin resistance accompanied by activation of a gowth-related pathway exclusively in white adipose tissue === Doutorado === Medicina Experimental === Doutor em Fisiopatologia Medica