Transmissão do sinal de insulina e acetilcolina na aorta de modelos animais e resistencia a insulina

• Main Author: Zecchin, Henrique Gottardello
• Other Authors: UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: [s.n.] 2007
• Subjects: Resistência à insulina; Obesidade; Envelhecimento; Óxido nítrico; Insulina; Insulin resistance; Obesity; Aging; Nitric oxide; Insulin
• Online Access: ZECCHIN, Henrique Gottardello. Transmissão do sinal de insulina e acetilcolina na aorta de modelos animais e resistencia a insulina. 2007. 159p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/311235>. Acesso em: 8 ago. 2018.; http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/311235

Orientador: Mario Jose Abdalla Saad === Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas === Made available in DSpace on 2018-08-08T15:02:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Zecchin_HenriqueGottardello_D.pdf: 4518336 bytes, checksum: db2ce3333dfb7dda86b0298470e924ca (MD5) Previous issue date: 2007 === Resumo: A resistência seletiva à insulina através da via IRS/PI3-K/Akt/eNOS associada à ativação normal ou exacerbada da via de crescimento MAPK tem sido proposta como um possível elo entre situações de resistência à insulina e doença cardiovascular. Inicialmente demonstramos que animais com resistência à insulina e doença cardiovascular (o rato espontaneamente hipertenso, SHR) apresentam menor ativação da via IRS/PI3-K/Akt/eNOS e hiperativação/hiperexpressão da via da MAPK na aorta torácica, enquanto a ativação normal da via IRS/PI3-K/Akt/eNOS pode proteger o animal obeso, resistente à insulina e que não apresenta doença cardiovascular. Posteriormente, outras vias estimulatórias do crescimento celular, como a via JAK/STAT, foram estudadas no vaso de outro modelo animal de resistência à insulina e doença cardiovascular - o rato com obesidade induzida por dieta. Este modelo demonstrou que a redução da ativação da via PI3-K/Akt/eNOS ocorre em paralelo à hiperativação das vias da MAPK e JAK/STAT, e isso pode desempenhar função importante da patogênese da doença cardiovascular neste estado patológico. Em outro estudo foi demonstrado pela primeira vez que a acetilcolina pode ativar a eNOS de maneira cálcio-independente, através da via IRS/PI3-K/Akt utilizando para isso uma tirosina quinase intracelular, a JAK2. Em ratos com obesidade induzida por dieta, resistentes à insulina e com disfunção endotelial, foi demonstrado que há resistência na via da PI3-K/Akt/eNOS tanto em resposta à insulina quanto à acetilcolina, em decorrência de maior fosforilação inibitória do IRS-1 e da redução dos níveis teciduais da eNOS. Assim, o desequilíbrio entre a ativação reduzida da via IRS/PI3-K/Akt/eNOS e a maior ativação das vias de crescimento (MAPK e JAK/STAT) pode contribuir para o desenvolvimento de doença cardiovascular em estados de resistência à insulina === Abstract: The actions of acetylcholine on endothelium are mainly mediated through muscarinic receptors, which are members of the G protein-coupled receptor family. In the present study we show that acetylcholine induces rapid tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase 2 (JAK2) in rat aorta. Upon JAK2 activation, tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1) is detected. In addition, acetylcholine induces JAK2/IRS-1 and IRS-1/phosphatidylinositol (PI) 3-kinase associations, downstream activation of Akt/protein kinase B, endothelial cell-nitric oxide synthase (eNOS), and extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2). The pharmacological blockade of JAK2 or PI 3-kinase reduced acetylcholine-stimulated eNOS phosphorylation, NOS activity and aorta relaxation. These data indicate a new signal transduction pathway for IRS-1/PI 3- kinase/Akt/eNOS activation and ERK1/2 by means of JAK2 tyrosine phosphorylation stimulated by acetylcholine in vessels. Moreover, we demonstrate that, in aorta of obese rats (high-fat diet), there is an impairment in insulin- and acetylcholinestimulated IRS-1/PI 3-kinase pathway, leading to reduced activation with lower protein levels of eNOS associated with a hyperactivated ERK/MAP kinase pathway. These results suggest that in aorta of obese rats, there is not only insulin resistance, but also acetylcholine resistance, probably mediated by a common signaling pathway that controls the activity and the protein levels of eNOS === Doutorado === Medicina Experimental === Doutor em Fisiopatologia Medica