Polimorfismos em genes relacionados à via extrínseca da apoptose na farmacogenética da cisplatina associada à radioterapia em portadores de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço
Orientador: Carmen Silvia Passos Lima === Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas === Made available in DSpace on 2018-08-26T01:13:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lima_TathianeReginePenna_M.pdf: 2841696 bytes, checksum: 52bcc1d50c0da81d90d9abd72cb1b5...
| Summary: | Orientador: Carmen Silvia Passos Lima === Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas === Made available in DSpace on 2018-08-26T01:13:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1
Lima_TathianeReginePenna_M.pdf: 2841696 bytes, checksum: 52bcc1d50c0da81d90d9abd72cb1b574 (MD5)
Previous issue date: 2014 === Resumo: A cisplatina (CDDP) associada à radioterapia (RT) é utilizada no tratamento de portadores de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP). Já é conhecido que tanto a resposta ao tratamento como seus efeitos colaterais variam de indivíduo para indivíduo. Uma possível explicação para o fato pode ser a variabilidade genética no metabolismo da CDDP. O objetivo deste estudo foi o de verificar se habilidades herdadas na apoptose de células pela via extrínseca, mediadas pelas enzimas FASL, FAS, CASP8 e CASP3, alteram os efeitos terapêuticos, colaterais e a concentração de CDDP urinária em pacientes com CCECP. Foram avaliados, de forma prospectiva, 90 pacientes consecutivos com CCECP do Hospital de Clínicas da UNICAMP, que receberam CDDP associada à RT como tratamento neoadjuvante, definitivo ou paliativo da doença. Os genótipos dos polimorfismos FASL C-844T, FAS G-1377A, FAS A-670G, CASP8 -652 6N Ins/ Del e CASP3 IVS1 -15G>T foram analisados por meio da reação em cadeia da polimerase e digestão enzimática em DNA de sangue periférico. A resposta ao tratamento foi avaliada por tomografia computadorizada do pescoço, de acordo com os critérios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1). Os efeitos colaterais ao tratamento foram graduados por meio de questionário e exames laboratoriais, de acordo com os critérios do National Cancer Institute. As toxicidades renal e auditiva foram avaliadas por meio do clearance de creatinina estimado, da taxa de filtração glomerular com EDTA-51Cr e de audiometria tonal limiar, respectivamente, antes e após o tratamento. As dosagens urinárias da CDDP foram realizadas por cromatografia líquida de alta eficiência. O significado estatístico das diferenças entre grupos foi calculado pelo teste da probabilidade exata de Fisher ou qui-quadrado. A regressão logística múltipla foi feita para obter a razão das chances e a ANOVA por transformação em postos foi realizada para medidas repetidas. O genótipo FASL -844TT foi associado com maior frequência de anemia dos graus 2, 3 ou 4 e menor perda auditiva unilateral. O genótipo FAS -670GG foi associado com menor frequência de náuseas dos graus 2 ou 3, maior frequência de anemia dos graus 2, 3 ou 4, de linfopenia dos graus 3 ou 4 e maior perda auditiva unilateral. Já o genótipo FAS -670AG e o genótipo GG foram associados a menor frequência de linfopenia dos graus 3 ou 4 e maior perda auditiva unilateral. Nossos resultados sugerem que os polimorfismos FASL C-844T e FAS A-670G modulam os efeitos colaterais, como náuseas, mielossupressão e acuidade auditiva, em pacientes com CCECP tratados com CDDP e RT. Acreditamos que estes resultados possam contribuir para definir o tratamento personalizado futuro de pacientes com CCECP === Abstract: Cisplatin (CDDP) associated with radiotherapy (RT) is used in treatment of patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). It is well known that both response to treatment and side effects vary among individuals. A possible explanation for this may be the genetic variability in metabolism of CDDP. The aim of this study was to access if inherited ability of cells to apootose the extrinsic, mediated by enzimas FASL, FAS, CASP8 e CASP3 enzymes change the therapeutic side effects and urinary concentration of CDDP in HNSCC patients. We evaluated prospectively, 90 HNSCC patients of UNICAMP¿s Hospital, who received CDDP-associated RT as neoadjuvant, definitive or palliative treatment. Genotypes of FASL C-844T, FAS G-1377A, FAS A-670G, CASP8 -652 6N Ins/ Del e CASP3 IVS1 -15G>T polymorphisms were analyzed by polymerase chain reaction and restriction enzyme digestion of peripheral blood DNA. Treatment response was assessed by computed tomography of the neck, according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1). Treatment side effects were ranked through questionnaire and laboratory tests, according to the National Cancer Institute. Renal and hearing toxicities were assessed using, respectively, estimated creatinine clearance and glomerular filtration 51Cr-EDTA and pure tone audiometry, before and after treatment. Urinary doses of CDDP were performed by high performance liquid chromatography. Statistical significance of differences between groups was calculated by Fisher's exact probability test or chi-square. Multiple logistic regression was performed to obtain the odds ratio and ANOVA with rank-transform method for performed for repeated measurements. The FASL -844TT genotype was associated with higher frequency of grade 2, 3 or 4 anemia and lower unilateral auditory accuity loss. The FAS -670GG genotype was associated with lower frequency of grade 2 or 3 nausea, higher frequency of grade 2, 3 or 4 anemia, grade 3 or 4 linfopenia, and higher unilateral auditory accuity loss. The FAS -670AG and GG genotypes were associated with lower frequency of grade 3 or 4 linfopenia and higher unilateral auditory accuity loss. Our results suggest that the FASL C-844T e FAS A-670G polymorphisms modulate the side effects, such as nausea, mielossupression and auditory accuity in HNSCC patients treated with CDDP and RT. We believe that these results may subscribe to define the future personalized treatment of HNSCC patients === Mestrado === Clinica Medica === Mestra em Clínica Médica |
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