Mecanismos moleculares envolvidos com a resistência química de células tumorais de mama

• Main Author: Nascimento, Augusto Santana [UNESP]
• Other Authors: Universidade Estadual Paulista (UNESP)
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Estadual Paulista (UNESP) 2017
• Subjects: Câncer de mama; Resistência; PepChip; PKC; Jak-Stat
• Online Access: http://hdl.handle.net/11449/148592

Submitted by Augusto Santana Nascimento ([e-mail]) on 2017-01-19T12:49:36Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Augusto.docx: 2881032 bytes, checksum: c87b3b303b6f8075ca2bde19b2863849 (MD5) === Rejected by LUIZA DE MENEZES ROMANETTO ([e-mail]), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: A versão final da dissertação/tese deve ser submetida no formato PDF (Portable Document Format). O arquivo PDF não deve estar protegido e a dissertação/tese deve estar em um único arquivo, inclusive os apêndices e anexos, se houver. Por favor, corrija o formato do arquivo e realize uma nova submissão. Agradecemos a compreensão. on 2017-01-20T11:53:55Z (GMT) === Submitted by Augusto Santana Nascimento ([e-mail]) on 2017-01-23T17:19:59Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Augusto.pdf: 2309354 bytes, checksum: a8372ec1b075dc9d75fd293868f6988a (MD5) === Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira ([e-mail]) on 2017-01-25T11:40:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 nascimento_as_me_bot.pdf: 2309354 bytes, checksum: a8372ec1b075dc9d75fd293868f6988a (MD5) === Made available in DSpace on 2017-01-25T11:40:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 nascimento_as_me_bot.pdf: 2309354 bytes, checksum: a8372ec1b075dc9d75fd293868f6988a (MD5) Previous issue date: 2016-11-18 === Embora algum progresso tenha sido alcançado nos últimos anos, ainda são necessários estudos capazes de desvendar os mecanismos moleculares envolvidos com o fenótipo de resistência a múltiplas drogas (MDR) em células tumorais. Com esta finalidade, estabelecemos o perfil quinômico (através do microarranjo de peptídeos, PepChip) das linhagens MCF7 e MCF7Res, fenótipo parental e resistente respectivamente, de células de câncer de mama. Os resultados obtidos pelo microarranjo de peptídeos e posteriormente, validados por western blotting, apontaram o envolvimento da via de sinalização Jak-Stat e isoformas de PKC no processo de resistência das células de câncer de mama. Além disso, mostramos envolvimento de p42/44-mapk, Ras e um aumento na expressão de MMP-9. Estes resultados mostram o potencial agressivo destas células resistentes, visto que estas vias estão envolvidas em mecanismos responsáveis pela proliferação e invasão celular. Como as proteínas Jak1 e Jak2 mostraram-se envolvidas, decidimos avaliar níveis de fosforilação de Stats 1, 2, 3, 5 e 6 e mostramos que todas estavam up-fosforiladas nas células resistentes. Baseado nestes resultados, decidimos avaliar através de um ensaio funcional, o papel de Jak2 no fenótipo resistente e, desta forma, avaliamos a viabilidade das células MCF7Res em pré-tratamento com 2 concentrações subtóxicas do inibidor de Jak2 (5µM e 10µM) e nossos resultados claramente mostraram que, inibindo Jak2, as células MCF7Res ficam mais sensíveis a daunorrubicina, aumentando a taxa de morte celular frente à resposta ao quimioterápico. Baseado nos resultados obtidos pelo fosfoproteoma concluímos que o fenótipo MDR envolve metabolismo específico em células tumorais de mama, onde isoformas de PKCs e sinalização Jak-Stat exercem função de destaque. Assim, estes dados apontam o potencial uso de inibidores de Jak2 como estratégia para o tratamento de pacientes não responsivos a terapias convencionais.