| Summary: | Tese de Doutorado apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em
Ciências da Saúde para obtenção do
Título de Doutor em Ciências da
Saúde. === A acidemia metilmalônica é um erro inato do metabolismo de herança
autossômica recessiva causado pela deficiência da enzima metilmalonilCoA
mutase. Os principais sinais e sintomas incluem danos
neurológicos, renais e hepáticos. Essa doença é caracterizada
bioquimicamente pelo acúmulo de ácidos orgânicos no plasma, na urina
e em tecidos dos pacientes afetados, particularmente o ácido
metilmalônico (MMA). Adicionalmente, os pacientes apresentam
quadros de hiperamonemia, especialmente durante crises metabólicas.
Entretanto, até o momento, não se sabe a influência da hiperamonemia
na fisiopatologia da doença, bem como a toxicidade do MMA associado
à hiperamonemia. Neste contexto, o objetivo do presente estudo foi
avaliar parâmetros bioenergéticos e inflamatórios em rim e fígado em
um modelo animal de acidemia metilmalônica associada à
hiperamonemia. Para este estudo, foram utilizados ratos Wistar machos
com 7, 15, 30 e 60 dias de vida, divididos em 4 grupos experimentais:
controle, MMA, acetato de amônio (AA) e MMA+AA. Os animais do
grupo controle receberam solução de NaCl 0,9 % e os animais dos
grupos tratados receberam MMA (1,76 µmol/g; s.c) associado ou não ao
AA (2,65 µmol/g; i.p) por cinco dias.. Os resultados mostram aumento
significativo da taxa de creatinina sérica no grupo de animais com 7 e 30
dias de vida nos grupos AA e MMA+AA, bem como aumento das
concentrações de ureia, aspartato aminotransferase (AST), alanina
aminotransferase e creatina cinase em animais com 60 dias.
Adicionalmente, foi observada uma redução da taxa de filtração
glomerular nos grupos de animais com 7, 30 e 60 dias. A análise
histológica apresentou resultados heterogêneos, como dilatação dos
túbulos, vacuolização nos túbulos proximais e dilatação dos túbulos
distais, assim como desestruturação celular com desintegração da sua
estrutura, alteração do epitélio e retração glomerular no grupo
MMA+AA. Também foram encontradas alterações significativas na
atividade da enzima citrato sintase no tecido hepático de animais com
15, 30 e 60 dias e no tecido renal de animais com 15 dias de vida. A
atividade da enzima succinato desidrogenase se mostrou diminuída no
grupo de animais com 15, 30 e 60 dias sobre o tecido hepático e renal.
Além disso, as atividades dos complexos da cadeia respiratória foram
alteradas estatisticamente. A atividade do complexo IV foi aumentada
em rins de animais com 15 dias de vida. Por outro lado, a atividade do
complexo II-III da cadeia respiratória foi aumentada em tecido hepático
de animais do grupo MMA+AA. No grupo de animais com 30 dias de
vida, houve alteração das atividades dos complexos I e II no tecido
hepático, bem como complexos e II, II-III e IV no tecido renal de
animais com 60 dias de vida. Aliados a esses resultados, foram
observadas alterações estatisticamente significativas nos níveis de
interleucina 6 e fator de necrose tumoral alfa (TNFα) em tecido hepático
dos animais do grupos MMA, AA e MMA+AA e de TNFα no tecido
renal de animais com 30 dias de vida dos grupos MMA e MMA+AA.
Tomados em conjunto, esses achados sugerem que alterações
bioenergéticas e inflamatórios ocasionadas pela toxicidade da
hiperamonemia associada ao MMA podem colaborar para os danos
hepáticos e renais apresentados por pacientes acometidos pela acidemia
metilmalônica.
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