Aspectos genéticos e clínicos da síndrome de Robinow autossômica dominante

• Main Author: Ferreira, Bárbara Merfort
• Other Authors: Araújo, Juliana Forte Mazzeu de
• Language: Portuguese
• Published: 2018
• Subjects: Síndrome de Robinow; Doenças raras; Displasia esquelética
• Online Access: http://repositorio.unb.br/handle/10482/31812

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. === Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo restrito: Anexo III. Fotografias de pacientes. === Submitted by Raquel Almeida ([e-mail]) on 2018-04-17T16:47:52Z No. of bitstreams: 1 2017_BárbaraMerfortFerreira_PARCIAL.pdf: 1692315 bytes, checksum: 5280e8d67e4d68cb26cb0e19f276dfc4 (MD5) === Approved for entry into archive by Raquel Viana ([e-mail]) on 2018-05-09T14:10:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_BárbaraMerfortFerreira_PARCIAL.pdf: 1692315 bytes, checksum: 5280e8d67e4d68cb26cb0e19f276dfc4 (MD5) === Made available in DSpace on 2018-05-09T14:10:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_BárbaraMerfortFerreira_PARCIAL.pdf: 1692315 bytes, checksum: 5280e8d67e4d68cb26cb0e19f276dfc4 (MD5) Previous issue date: 2018-05-09 === Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). === A síndrome de Robinow é um distúrbio esquelético raro em que as variantes patogênicas conhecidas estão associadas a genes participantes da via de sinalização Wnt, não-canônica, incluindo ROR2, WNT5A, DVL1 e DVL3. No entanto, grande parte dos casos clinicamente diagnosticados com esta síndrome permanecem sem uma solução molecular. No presente estudos realizamos um screaning para mutações nos exons 14 e 15 dos genes DVL1 e DVL3, por sequenciamento Sanger, em 11 pacientes diagnosticados com síndrome de Robinow autossômica dominate (DRS), dentre os quais um paciente apresentou mutação em DVL3 e outros 4 apresentaram mutação em DVL1. Nos 6 pacientes em que não foram observadas mutações em DVL1 ou DVL3 foi realizado sequenciamento completo de exoma (WES), no intuito de revelar novas variantes envolvidas. Foram então identificadas duas mutações em heterozigose no gene WNT5A em outros dois pacientes do nosso estudo. O sequenciamento completo de exoma (WES) também revelou uma variante patogênica no gene FZD2 em dois membros afetados da mesma família. O gene FZD2 não havia sido previamente relacionado a síndrome de Robinow na literatura, entretanto já havia sido indicado a estar envolvido em fenótipos Robinow-like. Dois casos permanecem sem uma etiologia molecular definida. Esses dados revelam que parálogos específicos de genes podem sugerir importantes dominios protéicos que estão envolvidos no desenvolvimento embrionário e ainda apoiam a hipótese de que a síndrome de Robinow resulta da perturbação da via Wnt/PCP. Nossos achados demonstram a utilidade de estudos genômicos de doenças raras para esclarecer os eventos envolvidos no desenvolvimento humano complexo e contribuem para a melhor caracterização da síndrome de Robinow. === Robinow syndrome is a rare skeletal disorder in which known pathogenic variants reside in genes for noncanonical Wnt signaling including ROR2, WNT5A, DVL1 and DVL3. However, a large part of clinically diagnosed cases remain molecularly unsolved. In the present study we performed a screening for mutations in DVL1 and DVL3, by Sanger sequencing, in 11 patients diagnosed with autosomal dominant Robinow syndrome. Of this cohort, one patient presented mutation in DVL3 gene and another 4 patients presented mutation in DVL1. In patients in whom no mutations in DVL1 or DVL3 were observed, we performed complete exome sequencing (WES) that revealed heterozygous mutations in the WNT5A gene in two patients and one pathogenic variant in the FZD2 gene in two affected members of the same family. FZD2 had not been previously related to Robinow's syndrome, however it had already been indicated to be involved in Robinow-like phenotypes. These data reveal specific gene paralogs, suggest relevant protein domains involved, and further support the hypothesis that Robinow syndrome results from perturbation of the Wnt/PCP pathway. Our findings demonstrate the utility of rare disease genomic studies to illuminate complex human developmental pathways and contribute to a better characterization of the Robinow syndrome.