Pesquisa de mutações no gene DVL1 em pacientes com a forma autossômica dominante da Síndrome de Robinow

• Main Author: Rodrigues, Pedro Guilherme Alves
• Other Authors: Araújo, Juliana Forte Mazzeu de
• Language: Portuguese
• Published: 2017
• Subjects: Síndrome de Robinow; Dismorfias faciais; Mutação genética
• Online Access: http://repositorio.unb.br/handle/10482/22629

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2016. === Submitted by Camila Duarte ([e-mail]) on 2017-02-03T12:25:52Z No. of bitstreams: 1 2016_PedroGuilhermeAlvesRodrigues.pdf: 1521287 bytes, checksum: 52ba5cd1ca7103138ee9cdd279360dc3 (MD5) === Approved for entry into archive by Raquel Viana([e-mail]) on 2017-02-16T19:30:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_PedroGuilhermeAlvesRodrigues.pdf: 1521287 bytes, checksum: 52ba5cd1ca7103138ee9cdd279360dc3 (MD5) === Made available in DSpace on 2017-02-16T19:30:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_PedroGuilhermeAlvesRodrigues.pdf: 1521287 bytes, checksum: 52ba5cd1ca7103138ee9cdd279360dc3 (MD5) === A Síndrome de Robinow se caracteriza por dismorfias faciais associadas a encurtamento mesomélico e genitália hipoplásica. Defeitos de segmentação costovertebral que incluem fusões de costelas também podem ser observados e permitem distinguir os pacientes com a forma autossômica recessiva da síndrome daqueles com a forma autossômica dominante. A forma autossômica recessiva é causada por mutações no gene ROR2. Já foram descritos três genes causativos para a forma autossômica dominante da síndrome: WNT5A, DVL1 e DVL3, apesar de muitos pacientes não apresentarem mutações nesses genes. As frequências de mutação em cada um dos genes bem como possíveis correlações genótipo/fenótipo ainda não foram estabelecidas. O objetivo desse trabalho foi identificar novas mutações no gene DVL1 em pacientes com a Síndrome de Robinow autossômica dominante. Foram selecionados onze pacientes originários dos Estados Unidos, Argentina e Inglaterra com características clínicas da forma dominante da síndrome. O sequenciamento foi realizado a partir de amostras de sangue por sequenciamento Sanger. Identificamos quatro pacientes com mutações em DVL1, sendo três não descritas na literatura e uma ainda não confirmada pela clonagem dos fragmentos de PCR. Comparamos a frequência dos sinais clínicos no grupo de pacientes estudados com aquelas descritas por Mazzeu e cols. (2007) e com as frequências apenas no grupo com mutação em DVL1. As frequências foram semelhantes para a maioria dos sinais clínicos com exceção do hipertelorismo com frequência de 100%, a língua bífida presente em 7 dos 11 pacientes, hipoplasia do terço médio da face que teve uma frequência de 100% e anteriormente era de 80%, e a hiperplasia gengival que teve uma frequência de 90% enquanto que a frequência descrita anteriormente era de 35%. Assim, a descrição clínica detalhada de pacientes com diagnóstico confirmado molecularmente contribui para a definição das frequências dos principais sinais clínicos da forma autossômica dominante da síndrome. No grupo com mutação em DVL1 todos apresentam macrocefalia e nenhum dos pacientes apresenta baixa estatura como já sugerido por White e cols., 2015. O conjunto de novas mutações detectadas no trabalho colabora para um melhor entendimento da etiologia da síndrome e para a caracterização clinica das diferentes formas da síndrome de Robinow. === Robinow syndrome is characterized by facial dysmophisms associated to mesomelic limb shortening and hypoplastic genitalia. Costovertebral segmentation defects including rib fusions may be present and allow the distinction of the recessive and dominant forms of the syndrome. Autosomal recessive form is caused by mutations in ROR2 gene. Three causative genes have been described for the autosomal dominant form of the syndrome: WNT5A, DVL1, DVL3, lthough several patients do not present mutations in any of these genes. The frequencies of mutations in each of these genes as well as possible genotype/phenotype correlation have not been stablished. The aim of this study was to identify new mutations in DVL1 gene in patients with autosomal dominant Robinow syndrome. We have included eleven patients from the United States, Argentina and England with clinical signs of the dominant form of the syndrome. Sanger sequencing was performed from blood samples. We identified four patients with mutations in DVL1, three novel and one not yet confirmed by cloning of the PCR fragments. We compared the frequencies of clinical signs of the patients here described and the requencies previously described by Mazzeu e cols., (2007) and the frequencies only in the group with DVL1 mutations. The frequencies were similar for most clinical signs except for hypertelorism with a 100% frequency, bifid tongue in 7/11 patients, midface hypoplasia with a 100% frequency in our group and 80% in the literature, and gingival hyperplasia with a 90% frequency in our group and 35% in the literature. Therefore, a detailed clinical description of patients with a molecularly confirmed diagnosis contributes to a better definition of the frequencies of the main clinical signs of the autosomal dominant form of the syndrome. In the group with mutation in DVL1 all of them have macrocephaly and none of the patients have short stature as previously suggested by White & cols., 2015. The group of novel mutations detected in our work collaborates to a better understanding of the etiology of the syndrome and the clinical characterization of the different forms of Robinow syndrome.