| Summary: | Since the successful use of the organoselenium compound ebselen in clinical trials for the treatment of neuropathological conditions associated with oxidative stress, there have been concerted efforts geared towards understanding the precise mechanism of action of ebselen and other organoselenium compounds, especially the diorganyl diselenides such as diphenyl diselenide, and its analogs. Although the action mechanism of ebselen and other organoselenium compounds has been shown to be related to their ability to generally mimic native glutathione peroxidase (GPx), ebselen has also been shown to serve as a substrate for the mammalian thioredoxin reductase (TrxR), demonstrating another component of its pharmacological mechanisms, since thioredoxin reductase (TrxR) system plays important roles in cellular defense protecting against oxidative processes, possibly by the detoxification of hydroperoxides. In fact, there is a dearth of information on the ability of other organoselenium compounds, especially diphenyl diselenide and its analogs, to serve as substrates for the mammalian enzyme thioredoxin reductase. Therefore, in the present study, we tested the hypothesis that ebselen, diphenyl diselenide and some of its analogs (4,4 -bistrifluoromethyldiphenyl diselenide, 4,4 -bismethoxy-diphenyl diselenide, 4.4 -biscarboxydiphenyl diselenide, 4,4 -bischlorodiphenyl diselenide, 2,4,6,2 ,4 ,6 -hexamethyldiphenyl diselenide) could also be substrates for rat hepatic and cerebral TrxR. Then, Diphenyl diselenide, bismethoxydiphenyl diselenide and bischlorodiphenyl diselenide (at concentrations of 10, 15 and 20 μM) stimulated NADPH oxidation in the presence of partially purified brain and liver rat TrxR. However, Ebselen and bistrifluoromethyl-diphenyl diselenide that demonstrated to act as a substrate for liver TrxR did not serve as a substrate for cerebral TrxR. This fact can be explained by the differential expression of TrxR isoforms and the existence of alternative splice variants of TrxR in different mammalian tissues or cells. The results presented here, also, suggest that diphenyl diselenide displays neuroprotective properties by mimicking the activity of glutathione peroxidase and also act as a substrate for the enzyme thioredoxin reductase. However, Ebselen has not proven to be a good substrate for the brain TrxR, indicating that the neuroprotective property of this compound is due to its thiol peroxidase- like activity. Therefore, we show for the first time that diselenides are good substrates for mammalian TrxR, but not necessarily good mimetics of GPx, and vice versa. For instance, bis-methoxydiphenyl diselenide had no GPx activity, whereas it was a good substrate for reduction by TrxR. Our experimental observations indicate a possible dissociation between the two pathways for peroxide degradation (either via substrate for TrxR or as a mimic of GPx). === Desde que o ebselen, um composto orgânico de selênio, foi utilizado com relativo sucesso no tratamento de condições neuropatológicas associadas ao estresse oxidativo, há um empenho para o entendimento preciso de seu mecanismo de ação e de outros compostos orgânicos de selênio. Embora o mecanismo de ação destes compostos tenha sido relacionado com suas capacidades de mimetizar a enzima glutationa peroxidase (GPx), estudos têm demonstrado que o ebselen serve como substrato para a tioredoxina redutase (TrxR) de mamíferos, o que pode ser outro componente de sua ação farmacológica, uma vez que o sistema da TrxR tem um importante papel na defesa celular protegendo as células de processos oxidativos, por meio da redução de hidroperóxidos. Contudo, há uma escassez de informações sobre a capacidade de outros compostos orgânicos de selênio atuarem como substrato para a TrxR de mamíferos. Assim, no presente estudo testamos a hipótese de que o ebselen, o disseleneto de difenila e seus análogos (disseleneto de 4,4-bistrifluormetildifenila, disseleneto de 4,4-bismetoxidifenila, disseleneto de 4,4-biscarboxidifenila, disseleneto de 4,4-bisclorodifenila e disseleneto de 2,4,6-hexametildifenila) também poderiam servir como substratos para a TrxR hepática e cerebral de ratos. O disseleneto de difenila, disseleneto de bismetoxidifenila e disseleneto de bisclorodifenila (em concentrações de 10, 15 e 20μM) estimularam a oxidação do NADPH na presença de TrxR hepática e cerebral. No entanto, ebselen e disseleneto de bistrifluormetildifenila que demonstraram ser substrato para a TrxR hepática, não serviram como substrato para a TrxR cerebral, o que pode ser explicado pelas diferenças de expressão das isoformas de TrxR, bem como pela existência de variantes de splices alternativos em diferentes tecidos e células. Os resultados aqui apresentados também sugerem que o disseleneto de difenila apresenta propriedades hepato e
neuroprotetoras por fazer uso das duas vias, aqui estudadas, para degradação de peróxidos, ou seja, por servir como substrato para a TrxR e por atuar como mimético da glutationa peroxidase. No entanto, as propriedades neuroprotetoras do ebselen podem ser devido à atividade mimética à glutationa peroxidase, uma vez que este composto não provou ser um bom substrato para a TrxR cerebral. Também o disseleneto de bismetoxidifenila não demonstrou atividade mimética à GPx, porém foi um bom substrato para a TrxR, logo nossos estudos indicam uma dissociação entre as duas vias para degradação de peróxido de hidrogênio, ou seja, disselenetos que são bons substratos para a TrxR não são necessariamente miméticos à GPx e vice-versa.
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