| Summary: | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior === It is believed that papilloma formation is critical to pathogenesis of the upper digestive tract (UDT) squamous
cell carcinomas (SCCs) in cattle, the so called papilloma-carcinoma syndrome. Due to the maintenance of
papillomas for long periods of time in the UDT, due to immunosuppressive agents in bracken fern (Pteridium
aquilinum), the keratinocytes of papilloma become target for carcinogens to promote carcinomatous
transformation. Many evidences of the papilloma-carcinoma syndrome were observed in vitro. However, they
have not been totally proved in vivo. The objectives of this study were therefore to assess key aspects of the
pathogenesis of SCCs of the UDT in cattle naturally grazing in Pteridium aquilinum for long periods of time.
For this, 168 initial epithelial lesions of the UDT were evaluated in 60 cattle with alimentary SCCs from areas
with bracken fern. Developed papillomas had yielded more than 50% of the studied papillomas, with some in the
growing phase (18.5%) and some carcinomatous transformation of papillomas (18.5%). A few papillomas were
in regression (9%). The carcinomatous transformation of papillomas may represent morphological evidence of
the need for papilloma formation in the development of alimentary SCCs. However, 72 squamous intraepithelial
lesions (SILs) were also present in these bovines. Most SILs (70%) were moderate to severe dysplastic lesions
and carcinomas in situ, with a significant amount of SCCs in an early stage of development. In humans, similar
lesions are found in patients who chronically abuse of alcohol/tobacco. The SILs in the aerodigestive tract of
humans are potentially malignant and can evolve to SCCs. The SILs of cattle in this study may therefore
represent an alternative pathway for the development of SCCs in the UDT, without the necessity of
carcinomatous transformation of papilloma to SCCs. The papillomatous origin of alimentary SCCs was also
assessed by immunohistochemistry. Thirty SCCs of the cranial region of the UDT (including the base of tongue,
pharynx/oropharynx and epiglottis) were evaluated about the acinar or ductal salivary origin using an anticytokeratin
7/8 antibody specific for simple epithelium. From the 30 SCCs examined, nine had morphological
evidences of neoplastic transformation from a salivary duct. One of them was confirmed by
immunohistochemistry to be of salivary origin. As papillomavirus requires a stratified epithelium for the
formation of the papilloma, a confirmative SCCs from a simple salivary duct suggests that there is also no need
of a papilloma to the development of SCCs of the UDT in cattle chronically grazing on bracken fern. In parallel,
the degree of immunosuppression by lymphopenia, supposedly necessary for the maintenance of papillomas in
the UDT, was evaluated in spontaneous cases of SCCs in the UDT of cattle. Alimentary papillomatosis was
observed in all 40 cases studied. However, immunosuppression by lymphopenia was uncommon (three cases)
and was not related to the degree of papillomatosis. The absence of lymphopenia in cattle with alimentary
papillomatosis indicates that the mechanisms for maintenance of papilloma are not related to the amount of
circulating lymphocytes. In conclusion, this study demonstrated an alternative route for the pathogenesis of
SCCs in the UDT of cattle chronically poisoned by bracken fern and that the alimentary papillomatosis,
observed in such cases, is not associated with lymphopenia. === Segundo a teoria da patogênese da síndrome papiloma-carcinoma, a formação do papiloma é o ponto crucial
para o desenvolvimento dos carcinomas de células escamosas (CCEs) no trato alimentar superior (TAS) de
bovinos. A partir da sua manutenção por longos períodos no TAS, devido aos imunossupressores presentes na
samambaia (Pteridium aquilinum), os ceratinócitos do papiloma em constante multiplicação se tornariam alvos
para os carcinógenos da planta promoverem a transformação carcinomatosa. Muitas evidências da síndrome
papiloma-carcinoma foram observadas in vitro. No entanto, elas ainda não foram totalmente comprovadas in
vivo. Os objetivos deste estudo foram, portanto, avaliar aspectos fundamentais da patogênese da formação dos
CCEs no TAS em bovinos que pastoreiam naturalmente por longos períodos áreas altamente infestadas por
Pteridium aquilinum. Para isso, 168 lesões epiteliais iniciais foram avaliadas no TAS de 60 bovinos com CCEs
alimentares provenientes de áreas com samambaia. Papilomas desenvolvidos perfizeram mais de 50% dos
papilomas estudados, com alguns em crescimento (18,5%), em transformação carcinomatosa (18,5%) e poucos
em regressão (9%). A transformação carcinomatosa de papilomas pode representar a evidência morfológica da
necessidade do papiloma para a formação de CCEs. No entanto, 72 lesões intra-epiteliais escamosas (SILs)
também estavam presentes no TAS desses bovinos. A maior parte das SILs (70%) representava lesões
displásicas moderadas, acentuadas e CCEs in situ, com quantidade significativa de CCEs em estágio inicial. Em
humanos, lesões semelhantes estão presentes em pacientes que abusam cronicamente do álcool/tabaco. As SILs
no trato aerodigestivo de humanos são potencialmente malignas e podem evoluir para CCEs. As SILs nos
bovinos do presente estudo podem, portanto, representar uma via alternativa de formação de CCEs no TAS, sem
a necessidade da transformação do papiloma em carcinoma. A necessidade do papiloma para a formação de
CCEs alimentares em bovinos também foi avaliada através da imuno-histoquímica. Trinta CCEs da região
cranial do TAS (incluindo base da lingual, faringe/orofaringe e epiglote) foram avaliados quanto à origem acinar
ou ductal salivar utilizando-se o anticorpo anti-citoceratinas 7/8 para epitélio simples. Dos 30 CCEs analisados,
nove tinham evidências morfológicas de transformação neoplásica proveniente de ducto salivar. Destes, um foi
confirmado pela imuno-histoquímica. Como o papilomavírus necessita de estratificação epitelial para a formação
do papiloma, a confirmação de CCE de origem ductal salivar simples sugere que também não haja a necessidade
do papiloma para o desenvolvimento de CCEs no TAS de bovinos que pastoreiam em samambaia.
Paralelamente, o grau de imunossupressão por linfopenia, supostamente necessária para a manutenção dos
papilomas, também foi avaliada nos casos espontâneos de CCE no TAS de bovinos de áreas com samambaia.
Papilomatose alimentar foi observada em todos os 40 casos estudados. No entanto, imunossupressão por
linfopenia foi incomum (três casos) e não estava relacionada com o grau de papilomatose. A ausência de
linfopenia em bovinos com papilomatose alimentar indica que os mecanismos para a manutenção dos papilomas
não estejam relacionados com a quantidade de linfócitos circulantes. Em conclusão, o presente estudo
demonstrou haver uma via alternativa para a patogênese dos CCEs do TAS de bovinos intoxicados cronicamente
por samambaia e que a papilomatose alimentar, vista nesses casos, não está associada com linfopenia.
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