| Summary: | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior === Acetylcholinesterase (AChE) is an important regulatory enzyme that modulates cholinergic synapses by hydrolysis of acetylcholine (ACh), a neurotransmitter involved in many biological processes, especially in memory and cognition. Thus, AChE inhibitors were initially developed for the treatment of cognitive disorders, especially related to Alzheimer's disease. Currently, the inhibitors on the market, such as tacrine, rivastigmine, donepezil, galantamine, although efficient have limitations, such as low bioavailability, gastrointestinal and hepatic side effects. Ebselen, a synthetic organic compound of selenium, is considered a potent pharmacological agent due to its various effects already reported, including antioxidant, anti-inflammatory and neuroprotective effects, and also low toxicity attributed to the molecule. This compound crosses the blood brain barrier and is safe based on cellular toxicity and clinical trials Phase I-III. There is evidence that ebselen inhibits AChE activity ex vivo in brain rats, which generated great interest in further studies about its possible use as a treatment for cognitive dysfunction. In order to increase the knowledge about the mechanisms involved in this action, this study aimed to evaluate the effect of ebselen on the brain AChE activity in vitro by determining its IC50, the kinetic profile via Michaelis-Menten and Lineaweaver-Burk and as reversibility of inhibition by dialysis. The results show that ebselen inhibited AChE activity with an IC50 of 29 μM, similar to the value found for the purified electric eel AChE. Ebselen showed a mixed inhibition due to its increased Km and decreased Vmax. Besides, it was observed a reversible inhibition, because the AChE activity was recovered after 60 min of dialysis. Considering, the results obtained in this study, the use of ebselen as a therapeutic agent for treatment of diseases associated with cholinergic dysfunction should be considered, although behavioral studies of memory are required to support this hypothesis === A acetilcolinesterase (AChE) é uma importante enzima regulatória que modula as sinapses colinérgicas através da hidrólise da acetilcolina (ACh), um neurotransmissor envolvido em diversos processos biológicos, em especial na memória e na cognição. Dessa forma, os inibidores da AChE foram inicialmente desenvolvidos para o tratamento de disfunções cognitivas, principalmente relacionadas com a doença de Alzheimer. Os inibidores da AChE disponíveis no mercado, como, a tacrina, rivastigmina, donepezila, galantamina, apesar de eficientes apresentam limitações, como a baixa biodisponibilidade, e efeitos colaterais a nível gastrointestinal e hepático. O ebselen, um composto orgânico sintético de selênio, é considerado um potente agente farmacológico em função de seus diversos efeitos já reportados, entre eles antioxidante, anti-inflamatório e neuroprotetor, e também pela baixa toxicidade atribuída à molécula. Sabe-se que o ebselen atravessa a barreira hematoencefálica e é seguro com base na toxicidade celular e ensaios clínicos de Fase I-III. Há evidências de que o ebselen inibe a atividade da AChE cerebral em ratos ex vivo, o que gerou grande interesse por estudos mais aprofundados a respeito do seu possível uso como tratamento para disfunções cognitivas. Com o propósito de ampliar o conhecimento sobre os mecanismos envolvidos nesta ação, o presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito do ebselen na atividade da AChE cerebral in vitro, determinando sua concentração que inibe a atividade da enzima em 50% (CI50), o perfil cinético via Michaelis-Menten e Lineaweaver-Burk, bem como a reversibilidade da inibição por diálise. Os resultados obtidos demonstraram que o ebselen inibiu a atividade da AChE com a CI50 de 29 μM, semelhante ao valor encontrado para a AChE purificada de enguia elétrica. O ebselen apresentou uma inibição de caráter misto, e reversível, devido ao aumento do Km e diminuição da Vmax. Além disso, observou-se uma inibição reversível, dado que a atividade da AChE foi recuperada após 60 minutos de diálise. Considerando os resultados obtidos neste estudo, o uso do ebselen como um agente terapêutico para o tratamento de doenças associadas às disfunções colinérgicas deve ser considerado, embora estudos comportamentais de memória sejam necessários para fundamentar esta hipótese.
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