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Previous issue date: 2005-03-21 === Universidade Federal de Sao Carlos === Cardiovascular responses are integrated at different levels of the central
nervous system (CNS). Particularly the hypothalamus and brainstem areas are
involved in the control of autonomic responses and among them the cardiovascular
responses. Different areas in the brainstem, like the nucleus tract solitarii (NTS),
the rostroventrolateral medulla (RVLM), caudoventrolateral medulla (CVLM) and
the nucleus ambigus are important to cardiovascular control. These areas of the
brainstem that control the cardiovascular system receive information from
receptors present in different parts of the body, specially the pressoreceptors and
chemoreceptores and control the activity of the autonomic efferents. Injection of
the excitatory amino acid glutamate into the NTS in anesthetized rats produces
depressor response and bradycardia like barorreflex activation. Differently, in
unanesthetized rats, injection of the glutamate into the NTS produces pressor
response and bradycardia, similar to chemoreflex activation. The neuropeptide
substance P may act as neurotransmitter or neuromodulator of differents
cardiovascular reflexes and when injected into the NTS produces pressor
response. The RVLM is the main site of sympathetic output to the intermediolateral
cell column of the spinal cord. Injection of glutamate into the RVLM increases
sympathetic activity and induces pressor response. Hypotalamic areas are also
involved in the control of cardiovascular responses. For example, electrolytic
lesions in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN), reduce the
pressor response to chemoreflex activation with potassium cyanide (KCN) iv
Another hypothalamic area important for cardiovascular control is the anteroventral
third ventricle (AV3V) region. Electrolytic lesion of the AV3V region reduces the cardiovascular responses produced by central colinergic and angiotensinergic
activation and abolish many forms of the experimental hypertension in animals. In
the present study, in unanesthetized rats, we investigated the effects of acute (1
day) and cronic (15 days) AV3V lesions in the pressor responses produced by NTS
activation with injection of the excitatory amino acid glutamate and substance P or
injection of glutamate into the RVLM. The responses to activation of the baroreflex
and chemoreflex were also tested. Rats with sham or electrolytic lesions of the
AV3V region and stainless steel cannulas implanted into the NTS or RVLM were
used. Mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) were recorded in
unanesthetized rats. A polyethylene tubing was inserted into the abdominal aorta
through the femoral artery on day before the experiments. A second polyethylene
tubing was inserted in the femoral vein for the baroreflex and chemoreflex tests.
The central injections were made using 5 µl Hamilton syringes. The volume of the
central injections into the NTS and RVLM was 100 nl. In sham rats, the injection of
glutamate (5 nmol) into the NTS produce pressor response (28 ± 3 mmHg). The
same dose of glutamate in acute AV3V-lesioned rats produce hypotension (-26 ± 8
mmHg) in the first day after lesion or did not modify the MAP (2 ± 8 mmHg) fifteen
days after AV3V lesion. The bradycardic responses produced by injection of the
glutamate into the NTS in acute (-65 ± 23 bpm) or cronic (-90 ± 29 bpm) AV3Vlesioned
rats were not different from the bradycardic responses produced by
glutamate into the NTS in sham-lesioned rats (-76 ± 13 e -90 ± 15 bpm).
Differently, the pressor response produced by injection of substance P (0,5 e 1
nmol) into the NTS in acute (16 ± 2 and 20 ± 2 mmHg, respectively) or chronic AV3V-lesioned rats (18 ± 1 and 20 ± 1 mmHg) were not different from the pressor
responses produced by the same doses of substance P into the NTS in acute (20 ±
5 and 22 ± 3 mmHg) or chronic sham rats (19 ± 3 and 25 ± 3 mmHg). The
tachycardic responses produced by injection of substance P into the NTS in acute
(54 ± 15 and 71 ± 15 bpm) and chronic AV3V-lesioned rats (70 ± 11 and 66 ± 11
bpm) were also not different from the tachycardic responses produced by
substance P into the NTS in acute (75 ± 14 and 72 ± 12 bpm) or chronic sham rats
(53 ± 16 e 84 ± 7 bpm). The pressor responses produced by injections of
glutamate (1, 5 and 10 nmol) into the RVLM in acute (9 ± 4, 39 ± 6 e 37 ± 4 mmHg,
respectively) or chronic AV3V-lesioned rats (13 ± 6, 39 ± 4 and 43 ± 4 mmHg,
respectively) were significantly reduced compared to the pressor responses of the
same doses of glutamate into the RVLM in acute (33 ± 5, 54 ± 3 and 56 ± 8 mmHg,
respectively) or chronic sham rats (29 ± 3, 50 ± 2 and 58 ± 3 mmHg, respectively).
Glutamate into the RVLM in acute or chronic sham or AV3V lesioned rats produced
no significant change in the heart rate. The baroreflex responses produced by iv
phenylephrine (5 µg/kg of body weight), sodium nitroprussiade (30 µg/kg of body
weight), or the responses produced by chemoreflex activation with iv injection of
potassium cyanide (20 and 40 µg/rato) were not modified by acute or chronic AV3V
lesion. The results show the importance of the AV3V region for the cardiovascular
responses dependent on the activation of the sympathetic nervous system and
specially the pressor responses to glutamatergic activation in the NTS and RVLM.
The integrity of the AV3V region is important for the pressor responses to injection
of glutamate into the NTS and into the RVLM, but not for the pressor response to injection of substance P into the NTS, which suggests that the AV3V lesion does
not non specifically affect any pressor mechanism. The AV3V lesions do not
modify the baro and chemoreflex responses, suggesting that the sympatoexcitatory
responses to chemoreflex activation do not depend unique and
exclusively on glutamatergic neurotransmission in the NTS and RVLM. === Respostas cardiovasculares podem ser integradas em diferentes níveis do
sistema nervoso central (SNC). Em particular, o hipotálamo e o bulbo estão muito
envolvidos com o controle de respostas autonômicas, entre as quais estão as
repostas cardiovasculares. No bulbo estão vários núcleos importantes para o
controle cardiovascular como o núcleo do trato solitário (NTS), as áreas
rostroventrolateral (RVL) e caudoventrolateral (CVL) e o núcleo ambíguo. Um
circuito envolvendo essas áreas bulbares é responsável pelo controle básico do
sistema cardiovascular, podendo receber informações dos receptores localizados
em diferentes partes do organismo, em especial dos pressorreceptores e
quimiorreceptores e, integrando essas informações de diversas origens, comandar
as eferências autonômicas. Injeção do aminoácido excitatório glutamato no NTS
de ratos anestesiados produz resposta hipotensora e bradicárdica semelhante à
ativação do barorreflexo. Diferentemente, em animais não anestesiados, a injeção
de glutamato no NTS provoca resposta pressora e bradicárdica, semelhante á
ativação do quimiorreflexo. A substância P é um neuropeptídeo que também
quando injetada no NTS produz efeito pressor, podendo atuar como
neurotransmissor ou neuromodulador dos diferentes reflexos cardiovasculares. A
área RVL é o principal sítio de saída simpática para a coluna intermédio lateral
(IML). Injeção de glutamato na área RVL produz disparos dos neurônios
simpáticos para a IML produzindo resposta pressora. É bem relatado, que áreas
hipotalâmicas exercem forte modulação sobre respostas cardiovasculares. Uma
dessas áreas é o núcleo paraventricular do hipotálamo (NPV), cuja lesão eletrolítica reduz a resposta pressora à ativação do quimiorreflexo com cianeto de
potássio i.v. Uma outra área hipotalâmica muito importante para o controle
cardiovascular é a região anteroventral do terceiro ventrículo (AV3V), cuja lesão
reduz as respostas cardiovasculares produzidas pela ativação colinérgica e
angiotensinérgica central e impede o desenvolvimento de diversas formas de
hipertensão em animais. No presente estudo o objetivo foi estudar em ratos não
anestesiados, os efeitos da lesão aguda (1 dia) e crônica (15 dias) da região AV3V
sobre as respostas pressoras produzidas pela ativação do NTS com injeção do
aminoácido excitatório glutamato e da taquicinina substância P ou pela injeção de
glutamato na área RVL, além de se testar as respostas à ativação tanto do
barorreflexo quanto do quimiorreflexo. Para isso foram utilizados ratos com lesão
eletrolítica ou lesão fictícia da região AV3V aguda ou crônica e com cânulas de
aço inoxidável implantadas no NTS ou na área RVL. A pressão arterial média
(PAM) e a frequência cardíaca (FC) foram registradas em ratos não anestesiados
que tiveram a artéria femoral canulada com tubo de polietileno (PE 10) no dia
anterior ao do registro. A veia femoral também foi canulada para injeções das
drogas periféricas para os teste de baro e quimiorreflexo. As injeções centrais no
volume de 100 nl foram feitas com auxílio de uma seringa Hamilton de 5 µl.
Enquanto que nos ratos com lesão fictícia (1 e 15 dias), a injeção de glutamato (5
nmol) no NTS produziu respostas pressoras (28 ± 3 mmHg), a mesma injeção nos
ratos com lesão da região AV3V produziu hipotensão (-26 ± 8 mmHg) no 1o dia
após a lesão ou não modificou a PAM (2 ± 8 mmHg) 15 dias após a lesão da
região AV3V. A resposta bradicárdica produzida pela injeção de glutamato no NTS de ratos com lesão eletrolítica aguda (-65 ± 23 bpm) e crônica (-90 ± 29 bpm) não
foram diferentes das respostas bradicárdicas produzidas pela injeção de glutamato
no NTS nos respectivos controles com lesão fictícia (-76 ± 13 e -90 ± 15 bpm).
Diferentemente do ocorrido com injeções de glutamato, as respostas pressoras
produzidas pelas injeções de substância P (0,5 e 1 nmol) no NTS de ratos com
lesão da região AV3V aguda (16 ± 2 e 20 ± 2 mmHg, respectivamente) ou crônica
(18 ± 1 e 20 ± 1 mmHg) não foram diferentes das respostas pressoras produzidas
pela injeção das mesmas doses de substância P no NTS de ratos com lesão
fictícia aguda (20 ± 5 e 22 ± 3 mmHg) ou crônica (19 ± 3 e 25 ± 3 mmHg). As
respostas taquicárdicas produzidas pela injeção de substância P no NTS de ratos
com lesão da região AV3V aguda (54 ± 15 e 71 ± 15 bpm) e crônica (70 ± 11 e 66
± 11 bpm) não foram diferentes das respostas taquicárdicas produzidas pela
injeção de substância P no NTS de ratos com lesão fictícia aguda (75 ± 14 e 72 ±
12 bpm) ou crônica (53 ± 16 e 84 ± 7 bpm). Por outro lado, as respostas pressoras
produzidas pelas injeções de glutamato (1, 5 e 10 nmol) na área RVL de ratos com
lesão da região AV3V aguda (9 ± 4, 39 ± 6 e 37 ± 4 mmHg, respectivamente) ou
crônica (13 ± 6, 39 ± 4 e 43 ± 4 mmHg, respectivamente) foram significativamente
reduzidas em relação às respostas pressoras produzidas pelas injeções das
mesmas doses de glutamato na área RVL de ratos com lesão fictícia aguda (33 ±
5, 54 ± 3 e 56 ± 8 mmHg, respectivamente) ou crônica (29 ± 3, 50 ± 2 e 58 ± 3
mmHg, respectivamente). Não se observaram diferenças nas respostas
bradicárdicas produzidas pelas injeções de glutamato nos ratos com lesão da
região AV3V (aguda ou crônica) em relação aos ratos com lesão fictícia. As respostas barorreflexas produzidas pelas injeções i.v. de fenilefrina (5 µg/kg de
peso corporal) ou nitroprussiato de sódio (30 µg/kg), assim como nas respostas
produzidas pela ativação do quimiorreflexo com injeções i.v. de cianeto de
potássio (20 e 40 µg/rato) também não foram modificadas pela lesão da região
AV3V tanto aguda como crônica. Esses resultados mostram a grande importância
que a região AV3V têm para as respostas cardiovasculares dependentes da
ativação do sistema nervoso simpático e, nesse caso em especial, respostas
pressoras à ativação glutamatérgica de áreas bulbares. Pelos resultados obtidos,
pode-se sugerir, que a região AV3V participa de uma forma decisiva nas respostas
pressoras resultantes da injeção de glutamato no NTS e na área RVL, mas não na
resposta pressora à injeção de substância P no NTS. Isso demonstra que o efeito
da lesão da região AV3V não depende de um comprometimento inespecífico de
mecanismos pressores. Um outro resultado importante desse estudo, é que a
lesão da região AV3V não modifica as respostas baro e quimiorreflexa, podendo
sugerir, que a resposta simpato-excitatória do quimiorreflexo não depende única e
exclusivamente da neurotransmissão glutamatérgica em área bulbares.
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