Síntese de sistemas relacionados a bleomicina

• Main Author: Mireski, Sandro Lucio
• Other Authors: Universidade Federal de Santa Catarina
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Florianópolis, SC 2012
• Subjects: Quimica; Quimica organica; Bleomicina; Sintese
• Online Access: http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/88871

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. === Made available in DSpace on 2012-10-22T14:30:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 262529.pdf: 852715 bytes, checksum: 01a1da534cb54bd4e31bc8668c84604c (MD5) === As Bleomicinas (BLMs) constituem uma família de antibióticos glicopeptídicos antitumorais, descoberta por Umezawa em culturas do Streptomyces verticillus e foi o primeiro agente anti-tumoral a mostrar especificidade na distribuição e metabolismo tecido/órgão, tendo um efeito terapêutico principal único, em particular, câncer. Associadas com outros quimioterápicos são clinicamente utilizadas no tratamento de linfomas de Hodgkin's, carcinomas de pele, cabeça e pescoço, tumores de testículos e ovários. As BLMs apresentam também propriedades antivirais, inibindo a replicação do HIV-1, e em combinação com outros agentes antivirais são utilizadas no tratamento da AIDS. A importância das BLMs na medicina despertou, nas últimas três décadas, grande interesse na síntese de análogos simplificados, tais como os sistemas PYML, HPH e HPH-Pep. De maneira geral, esses sistemas contem ligações amídicas, as quais se assemelham as ligações peptídicas presentes nas BLMs. Assim, este trabalho se fundamentou no desenvolvimento de uma metodologia simples e eficiente na elaboração de modelos relacionados à BLM e outras metaloenzimas utilizando o método do cloreto de ácido na formação da ligação amídica. Para efeito de comparação, esta metodologia foi aplicada na síntese do composto HPH-Pep (1), previamente preparado por Otsuka (74% de rendimento), reagindo o dicloreto de picolila (8) com histidinato de metila (9). Este procedimento se mostrou um método alternativo, menos laborioso e com rendimento satisfatório (70%). Esta metodologia foi aplicada, com sucesso, nas construções dos compostos, ainda inéditos, HFH-Pep-COOMe-OMe (3) e HFH-Pep-COOMe-OBn (4). O tratamento dos compostos 1 e 4 com NaOH em MeOH forneceu derivados ácidos HPH-Pep-COOH (2) e HFH-Pep-COOH-OBn (6) em bons rendimentos. A reação de hidrogenólise do composto 6 levou ao produto desejado HFH-Pep-COOH-OH (7) quantitativamente.