| Summary: | Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2016. === Made available in DSpace on 2017-05-23T04:13:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2016 === Para a efetividade terapêutica após a administração oral é imprescindível a dissolução do fármaco no meio gastrointestinal e sua consequente permeação pelas membranas biológicas para atingir a corrente sanguínea. Fármacos classe biofarmacêutica IV exibem propriedades inadequadas de absorção, não só pela baixa dissolução aquosa, mas também pela sua baixa permeabilidade, de modo que níveis muito baixos de fármaco dissolvido levarão a uma baixa biodisponibilidade. Um dos desafios encontrados no desenvolvimento de formulações contendo fármacos da classe IV situa-se na dificuldade de desenvolver sistemas de liberação capazes de aperfeiçoar ambas as propriedades em deficiência. Este trabalho trata-se de uma progressão do mestrado para o doutorado e tem por objetivo a continuação com os estudos para melhora das propriedades biofarmacêuticas de fármacos classe IV. A nanotecnologia é uma área proeminente no desenvolvimento de formas farmacêuticas para fármacos com limitações de biodisponibilidade, como o diurético hidroclorotiazida. Foi proposto neste trabalho, portanto, o desenvolvimento de duas estratégias nanoestruturadas para liberação da hidroclorotiazida: (1) um sistema de liberação autonanoemulsionável e (2) uma nanoemulsão formada por emulsificação espontânea revestida com agente mucoadesivo e seca em spray-dryer (partículas Trojan). O sistema de liberação autonanoemulsionável com reduzida quantidade de surfactante foi composto por triglicerídeos de cadeia média, Cremophor EL e Transcutol P que resultou em uma nanoemulsão com potencial zeta altamente negativo. Todas as caracterizações foram realizadas em meio biorelevante de forma a predizer melhor o comportamento in vivo. A melhora do perfil de dissolução refletiu na atividade diurética, apresentando uma natriurese, caliurese e cloriurese nos estágios iniciais e um aumento do volume total de urina em comparação com o fármaco puro. O sistema autonanoemulsionável apresentou-se, portanto, eficiente na modulação da absorção da hidroclorotiazida. Outro sistema inovador desenvolvido foram as partículas Trojan mucoadesivas. Para tanto, nanoemulsões foram desenvolvidas pelo método de formação espontânea compostas por triglicerídeos de cadeia média, Lipoid® S75 e Pluronic® F68 com alta eficiência de encapsulação. Esta nanoemulsão foi revestida com quitosana para adicionar as propriedades mucoadesivas à formulação. A microencapsulação da nanoemulsão foi realizada em spray-dryer com Aerosil® com material de parede para englobar as gotículas de óleo de hidroclorotiazida, originando então as partículas denominadas de Trojan. A rápida solubilização do material de parede seguida da redispersão da nanoemulsão revestida nos fluidos gastrointestinais simulados levou a uma completa dissolução no meio gástrico. O sistema Trojan incrementou a atividade farmacodinâmica da hidroclorotiazida bem como suas propriedades biofarmacêuticas, estendendo a atividade diurética do fármaco. Ambos sistemas desenvolvidos apresentam abordagens cientificamente fundamentadas capazes de superar as limitações apresentadas pela hidroclorotiazida e consequentemente melhorar a eficácia terapêutica. No mesmo contexto, pesquisas com o norfloxacino foram realizadas de modo a guiar o desenvolvimento de um sistema nanoestruturado direcionado para este fármaco, um antibiótico classe biofarmacêutica IV também objeto de estudo deste trabalho. O norfloxacino é um fármaco pouco solúvel e pouco permeável, o que reflete na sua absorção oral e, consequentemente, altas doses são necessárias para um tratamento efetivo. A literatura sugere mecanismos de efluxo intestinal do norfloxacino, o que pode estar associado com a baixa biodisponibilidade relatada para este fármaco. Portanto, durante estágio sanduíche foi realizada a determinação dos fatores de permeabilidade intestinal do norfloxacino. O efluxo intestinal foi confirmado e foi possível identificar os transportadores que o norfloxacino serve de substrato, tanto para ligação para permear como para inibição do transportador, podendo influenciar na absorção de outros fármacos. Desta forma este estudo serviu de base para o desenvolvimento de um nanocarreador que pode aperfeiçoar as características de solubilidade e permeabilidade do norfloxacino. A nanoesponja de norfloxacino é um sistema mucoadesivo que foi capaz de estender a atividade antibacteriana do fármaco. Esta melhora na farmacodinâmica pode levar a uma possível redução de dose com consequente aumento de adesão do paciente ao tratamento e diminuição do surgimento de novos microrganismos resistentes.<br> === Abstract : Aiming the therapeutic effectivity after oral administration, it is fundamental drug dissolution in the gastrointestinal medium and its consequent permeation across biological membranes to reach blood circulation. Drugs belonging to class biopharmaceutical IV present inappropriate absorption properties, not only because of low aqueous dissolution but also because of low permeability, generating low level of dissolved drug that leads a low bioavailability. One challenge faced in the pharmaceutical development of drugs class IV is the development of drug delivery systems able to improve both deficient properties. This work is a progression from master to PhD degree and it aims, continuously, the study of class IV biopharmaceutical properties improvement. Nanotechnology is a prominent area in the drug delivery development target to drugs with bioavailability limitations, as diuretic hydrochlorothiazide. Therefore, it was proposed in this work the development of two different nanostructured strategies to hydrochlorothiazide delivery: (1) self-nanoemulsifying drug delivery system and (2) nanoemulsion formed by spontaneous emulsification coated with mucoadhesive agent and dried in spray-dryer (Trojan particles). The self-nanoemulsifying drug delivery system with reduced amount of surfactant was composed of medium chain triglycerides, Cremophor EL and Transcutol P. This system was stabilized by the nanoscale globules and high negative zeta potential. All the physicochemical characterization assays were performed in biorelevant media to better predict the in vivo performance. The enhanced dissolution rate of the system reflected in the in vivo diuretic activity, presenting a natriuresis, kaliuresis and chloriuresis at early stages and an increased volume of total urine compared with hydrochlorothiazide alone. The designed system showed to be an efficient approach to modulate the absorption of hydrochlorothiazide. Another innovative system developed was Trojan-type mucoadhesive systems. Nanoemulsions were firstly formed spontaneously by combining medium chain triglycerides, Lipoid® S75 and Pluronic® F68 and high encapsulation efficiency was observed. The mucoadhesive properties were provided by chitosan and microencapsulation of nanoemulsions in spray-dryer was successfully achieved by using Aerosil® as wall material to entrap the oil-droplets of hydrochlorothiazide generating Trojan particles. The rapid solubilization of wall material followed by redispersion of coated-nanoemulsion in simulated fluids led to a fast and complete release of HCTZ in gastric medium. The pharmacodynamic of HCTZ was improved by Trojan-type system as biopharmaceutical properties, extending the diuretic activity. Both developed systems present scientific approaches able to overcome limitations of hydrochlorothiazide and consequently improve therapeutic efficacy. In the same context, norfloxacin researches were done aiming to guide the development of nanostructured system target to this drug, an antibiotic class IV, also study object of this work. Norfloxacin is a drug that presents low solubility and low permeability, which reflects in the low bioavailability and consequently high daily doses are required to treatment effectiveness. Data from literature suggest the intestinal efllux of norfloxacin which could be associated with the low bioavailability reported to this drug. Therefore, during international doctoral stage, it was determinate intestinal permeability factors of norfloxacin. The intestinal efflux was confirmed and it was possible to identify intestinal transporters that norfloxacin is substrate, even to link to permeate or as inhibitor transporter, which could influence in other drugs absorption. In this way, this study provides a base to the development of nanocarrier able to improve both solubility and permeability of norfloxacin. Nanosponges of norfloxacin is a mucoadhesive system able to extend antibacterial activity of the drug. This pharmacodynamic improvement could lead to dose reduction and, as a consequence, it could improve patient compliance and decrease the appearance of new resistant microorganisms.
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