| Summary: | Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013. === Made available in DSpace on 2014-08-06T17:54:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2014 === Para fármacos com solubilidade aquosa limitada, estratégias farmacotécnicas visando a melhoria das propriedades biofarmacêuticas pode ser mais interessante do que a investigação de rotas alternativas de administração, o que não acontece para muitos dos fármacos que apresentam alta solubilidade aquosa. Neste estudo, prepararam-se dispersões sólidas de mesilato de saquinavir (MS) com o objetivo de aumentar a sua biodisponibilidade oral e também investigou-se a permeabilidade bucal deste fármaco bem como do cloridrato de donepezila (DPZ). Para o preparo das dispersões sólidas, utilizaram-se dois principais carreadores, o PEG 4000 e o GelucireTM 44/14 e, uma vez que observaram-se problemas de instabilidade físico-química, o PVP K30 foi também incluído na formulação (um agente bem conhecido por evitar/retardar a cristalização de fármacos). A formulação com PEG 4000 levou a uma precipitação de fármaco após a dissolução tendo em vista sua baixa capacidade de solubilização, aumentou ainda mais o efluxo mediado pela gp-P e, desta forma, baixa biodisponibilidade oral foi observada. Por outro lado, o sistema com GelucireTM proporcionou menor dissolução em meio gástrico, porém, foi capaz de inibir a glicoproteína-P, demonstrando maior capacidade de solubilização do fármaco quando da sua liberação da formulação, o que consequentemente explicaria sua maior biodisponibilidade oral, similar àquela da formulação comercial (SvirTM). Formulações preparadas com GelucireTM mostraram ser promissoras para fins comerciais em vista da similar taxa de absorção do fármaco em relação aquela proporcionada pelo SvirTM. Após a administração oral de MS (200 mg) na forma de dispersões sólidas contendo GelucireTM ou SvirTM, os perfis farmacocinéticos do MS nas duas formulações foram similares e melhor descritos a partir de um modelo de dois compartimentos e com tempo latência. A farmacocinética do MS após administração intravenosa (1 mg/Kg) foi melhor descrita por um modelo de três compartimentos. O MS não foi absorvido pela mucosa bucal devido o seu alto peso molecular, diferentemente do DPZ, que apresentou alta absorção bucal (± 20% da quantidade inicialmente administrada). Os reforçadores químicos de penetração transdérmica selecionados para o ensaio com o DPZ reduziram o seu coeficiente de permeabilidade bucal, o que é desejável tendo em vista a possibilidade de se controlar a liberação do DPZ, prolongando-a, o que reduziria os intervalos entre as dosagens (extremamente relevante para pacientes com Doença de Alzheimer uma vez que são mais suscetíveis a esquecerem da medicação).<br> === Abstract : Pharmacotechnical strategies aiming to improve the biopharmaceutical properties can be more interesting than the investigation of alternative administration routes for drugs presenting a limited aqueous solubility, unlike some highly water-soluble drugs. In this study, solid dispersions of saquinavir mesylate (SQVM) were prepared aiming to increase oral bioavailability and it was also investigated buccal permeability of this drug as well as donepezil hydrochloride (DPZ). Two major carriers (PEG 4000 and Gelucire® 44/14) were used to prepare solid dispersions, and given that chemical and physical instability problems had been shown, PVP K30 (a well-known polymer to prevent drug crystallization) was also included in the formulation. PEG 4000-based formulation led to precipitation of the drug its upon dissolution in view of its reduced capacity to solubilize the SQVM. It was also observed a significant efflux of SQVM mediated by P-gp which may account for the poor bioavailability of SQVM. On the other hand, Gelucire-based system provided lower drug dissolution in gastric medium, however, it was able to inhibit P-glycoprotein, showed higher solubilizing capacity of the SQVM upon release, which could explain the greater oral bioavailability of SQVM, similar to that of the commercial formulation (Svir®). Gelucire-based formulation is more promising for commercial applications given the similarity of SQVM absorption rate to that from the Svir®. Furthermore, a similar disposition of SQVM was obtained after oral administration of the lipid delivery systems (Gelucire®-based formulation vs Svir®, 200 mg/dose), which were best described by a two-compartment model with lag time. The pharmacokinetic of SQVM after intravenous administration (1 mg/Kg) were best described by a three-compartment model. SQVM was not absorbed through the buccal mucosa due to its high molecular weight, unlike the DPZ, which showed high buccal absorption (close to 20 % of the initial drug amount). Transdermal penetration enhancers selected for testing with DPZ reduced its buccal permeability coefficient, which is desirable in view of the possibility to control the release of DPZ, extending it, reducing the intervals between doses (this characteristic is extremely important for patients with Alzheimer's disease because they are more susceptible of forgetting to take medication).
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