Avaliação do potencial antinociceptivo e anti-inflamatório do ácido rosmarínico

• Main Author: Santos, Ubirajara Duarte dos
• Other Authors: Universidade Federal de Santa Catarina
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: 2014
• Subjects: Neurociências; Dor; Agentes antiinflamatorios
• Online Access: https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/122777

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013. === Made available in DSpace on 2014-08-06T17:21:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 325556.pdf: 2625649 bytes, checksum: f2f4dfc77992904c0fb61b9c66369fb2 (MD5) Previous issue date: 2013 === O ácido rosmarínico (AR) é um polifenol derivado do ácido caféico e do ácido 3,4-dihidroxifenilacético encontrado em várias plantas como, por exemplo, a melissa (Melissa officinalis), o alecrim (Rosmarinus officinalis), a sálvia (Salvia officinalis) e possui potencial para a fabricação de um fitoterápico, tendo em vista seus efeitos farmacológicos observados em diversos estudos in vivo e in vitro. O objetivo deste estudo foi de verificar o efeito do AR na dor aguda e crônica de origem inflamatória e neuropática, respectivamente, além de investigar os mecanismos de ação envolvidos neste efeito. O AR administrado via intragástrica, (i.g.) promoveu redução significativa da nocicepção aguda induzida pelo ácido acético, glutamato e formalina(na segunda fase do teste da formalina) em camundongos. O efeito antinociceptivo do AR envolve o sistema serotoninérgico, uma vez que sua ação foi revertida pelo PCPA (p-clorofenilalanina, inibidor da síntese de 5-HT), mas não o sistema opióide e noradrenérgico tendo em vista que seu efeito antinociceptivo não foi alterado pela naloxona (antagonista não seletivo de receptores opióides) e o AMPT (alfa-metilp-tirosina, inibidor da síntese de noradrenalina), respectivamente. O AR também apresentou efeito antinociceptivo em modelos de dor crônica, sendo capaz de reduzir de forma dependente da dose a hiperalgesia mecânica induzida pela constrição parcial do nervo ciático (modelo de dor neuropática), pelo CFA (modelo de dor inflamatória crônica) e no modelo de dor pós-isquemia crônica. Em adição, o AR administrado i.g. inibiu significativamente a nocicepção induzida pela injeção intratecal de NMDA, TNF-a e IL-1ß sem causar alteração da atividade locomotora dos animais, mas não inibiu a resposta causada pelo AMPA, cainato e Trans-ACPD. Além disso, o AR apresentou atividade anti-inflamatória no modelo da peritonite induzida pela carragenina, avaliada pela diminuição de leucócitos totais, de neutrófilos, da atividade da mieloperoxidase, do extravasamento de proteínas e das concentrações de TNF-a e IL-1ß na cavidade peritoneal de camundongos. O presente trabalho demonstrou que o AR exerce um importante efeito antinociceptivo e anti-inflamatório em modelos de dor e inflamação aguda e crônica e seu mecanismo de ação parece envolver, pelo menos em parte, a ativação do sistema serotoninérgico e a inibição dos receptores ionotrópicos (tipo NMDA) para glutamato e da via de sinalização dependente das citocinas pró-inflamatórias. Assim, o AR pode se tornar uma substância útil para o desenvolvimento de fármacos de interesse terapêutico no controle da dor e inflamação aguda e crônica.<br> === Abstract : Rosmarinic acid (RA) is a polyphenol derived from caffeic acid and 3.4-dihydroxiphenilacetic acid found in various plants such as melissa (Melissa officinalis), rosemary (Rosmarinus officinalis), sage (Salvia officinalis) and has potential for manufacturing a phytotherapic, considering their pharmacological effects observed in several in vitro and in vivo studies. The objective of this study was to verify the RA effect in acute and chronic pain of neuropathic and inflammatory origin, respectively, in addition to investigate the mechanisms of action involved in this effect. The RA administered intragastrically (i.g.) promoted a significant reduction in the nociception induced by acetic acid, glutamate and formalin (in the second phase of the formalin test) in mice. The antinociceptive effect of RA involves the serotonergic system, since its action was reversed by the PCPA (pchlorophenylalanine, serotonin synthesis inhibitor), but not the opioid system and noradrenergic, considering that its antinociceptive effect was not changed by naloxone (non-selective antagonist of opioid receptors) and AMPT (alpha-methyl-p-tyrosine, norepinephrine synthesis inhibitor), respectively. The RA also showed antinociceptive effect in models of chronic pain, being able to reduce the dose-dependent mechanical hyperalgesia induced by partial constriction of sciatic nerve (model of neuropathic pain), CFA (chronic inflammatory pain model) and at the post-ischemic chronic pain model. In addition, the RA administered i.g. significantly inhibited nociception induced by intrathecal injection of NMDA, TNF-a and IL-1ß without causing alteration of locomotor activity of animals, but not inhibited the response caused by AMPA, kainate and trans-ACPD. Furthermore, the RA has anti-inflammatory activity in the model of carrageenan-induced peritonitis, evaluated by the decrease of total leukocytes, neutrophils, myeloperoxidase activity, protein extravasation and concentrations of TNF-a and IL-1ß into the peritoneal cavity of mice. The present study demonstrated that RA exerts an important antinociceptive and antiinflammatory effect in models of acute and chronic pain and inflammation and its mechanism of action seems to involve, at least in part, the serotonergic system activation and inhibition of ionotropic receptors (NMDA) of glutamate and the signaling pathway of proinflammatory cytokines. Thus, the RA can become a useful substance for the development of therapeutic interest in controlling pain and acute and chronic inflammation.