Syst?mes dispers?s pour l'administration orale du paclitaxel ? base de micro?mulsion et de nanocapsules mucoadh?sives contenant de l'huile de copaiba

• Main Author: Xavier J?nior, Francisco Humberto
• Other Authors: 38878240400
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal do Rio Grande do Norte 2016
• Subjects: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS: BIOTECNOLOGIA; Via oral; ?leo de copa?ba; Paclitaxel; Microemuls?o; Nanoc?psulas; Equil?brio hidr?filo-lipof?lico; Quitosana; Mucoades?o
• Online Access: http://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/20405

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O paclitaxel ? um dos medicamentos anticancer?genos mais potentes atualmente utilizados para o tratamento do c?ncer de pulm?o, mama, ov?rio, carcinomas cervicais de ?tero, c?rebro, leucemia aguda, entre outros. Este f?rmaco apresenta uma estrutura de pseudoalcaloide com uma estrutura diterpenoide. Esta mol?cula extra?da de Taxus brevifolia possui mecanismo de a??o pela promo??o da estabiliza??o de microt?bulos, inibindo a prolifera??o c?lular e como consequ?ncia a indu??o da apoptose. Como in?meros agentes anticancer?genos, o paclitaxel ? administrado por via intravenosa devido a sua baixa biodisponibilidade oral. No entanto, a via oral suscita um interesse crescente para a administra??o de medicamentos anticancer?genos. Mesmo diante da potencialidade desta via, a mesma ? limitada por problemas relacionados as propriedades f?sico-qu?micas do f?rmaco, fatores fisiol?gicos e as formas farmac?uticas que reduzem a biodisponibilidade oral do medicamento. Para superar essas limita??es, nos ?ltimos anos, sistemas lip?dicos e polim?ricos nanoparticulados para administra??o de f?rmacos t?m sido utilizados. Entre estes sistemas, as microemuls?es tem demonstrado um melhor potencial de solubiliza??o de mol?culas fracamente sol?veis e lipof?licas, al?m de melhorar a estabilidade e prote??o destes f?rmacos contra a degrada??o. J? entre os sistemas polim?ricos, as nanoc?psulas biodegrad?veis s?o sistemas vesiculares, em que o principio ativo pode ser confinado em uma cavidade formada por um n?cleo l?quido, indicado para controlar a liberta??o do f?rmaco em s?tios alvos, al?m de melhorar a absor??o dos mesmos. O objetivo deste trabalho foi desenvolver sistemas dispersos para via oral, contendo na fase interna ?leo de copa?ba servindo de ve?culos para f?rmacos anticancer?genos, como paclitaxel. Os estudos foram desenvolvidos em dois sentidos com o objetivo de formular adequadas microemuls?es e nanoc?psulas mucoadesivas. Na primeira parte desta tese foi desenvolvido um m?todo de an?lise e doseamento de ?leo de copa?ba por cromatografia gasosa com detector de massas. Posteriormente, um m?todo de dosagem de paclitaxel no ?leo de copa?ba foi desenvolvido e validado a fim de determinar sua solubilidade e coeficiente de parti??o utilizando cromatografia l?quida de alta efici?ncia. Os principais compostos identificados no ?leo essencial de copa?ba foram ?-bisaboleno (23,6%), ?-cariofileno (21,7%) e ?-bergamoteno (20,5%). Para o ?leo resina de copa?ba foram o ?cido cop?lico (15,6%), ?-bisaboleno (12,3%), ?-cariofileno (7,9%), ?-bergamoteno (7,1%) e ?cido Labd- 8 (20) -eno-?cido 15,18-di?ico (6,7%). O m?todo desenvolvido para a dosagem do ?leo de copa?ba foi linear (superior a r?=0,99) para intervalo de concentra??o entre 40 a 160 ?g/mL. O limite de detec??o foi determinado como sendo 6,38, 4,16 e 0,55 ?g/mL e o limite de quantifica??o foi de 19,36, 12,62 e 1,67 ?g/mL para o ?-cariofileno, ?-humuleno e ?xido de cariofileno, respectivamente. A precis?o e exatid?o foram inferiores a 4,4 e 3,5%, respectivamente. Para a quantifica??o de paclitaxel, o m?todo foi considerado linear (r? = 0,9998) para um intervalo de concentra??o de 50-2000 ng/mL e apresentou res?duos da dispers?o homoced?stico. Os limites de detec??o e de quantifica??o para o paclitaxel foram de 5,54 e 1,85 ng/mL, respectivamente. As determina??es de exatid?o e precis?o foram inferiores ou iguais a 0,82 e 0,65%, respectivamente. A solubilidade de paclitaxel em ?leo resina de copa?ba foi de 0,8 mg.mL-1 e o valor de coeficiente de parti??o foi 3. Posteriormente, microemuls?o de ?leo de copa?ba em ?gua foi desenvolvida em fun??o dos c?lculos dos par?metros de solubilidade entre os componentes do ?leo de copa?ba e os surfactantes. Tal processo levou ? obten??o de microemuls?o est?vel com o ?leo essencial de copa?ba cotendo elevada fra??o volum?trica da fase dispersa (19,6%) e uma baixa concentra??o de surfactante (13,7%). Esta formula??o permitiu a incorpora??o de paclitaxel a uma concentra??o de 0,37 mg/mL, sem provocar perturba??o not?veis no tamanho e potencial zeta das got?culas das microemuls?es. Em seguida, o estudo de mucoades?o das microemuls?es contendo paclitaxel radiomarcado permitiu verificar que cerca de 4% do f?rmaco encontrou-se ligado a mucosa intestinal de ratos. O segundo sistema desenvolvido neste trabalho consistiu de nanoc?psulas mucoadesivas para encapsula??o do ?leo de copa?ba. A formula??o foi baseada na abordagem de planejamento experimental, utilizando tr?s vari?veis independentes (pH, temperatura e concentra??o de quitosana no meio) e par?metros de resposta de tamanho e o potencial zeta das nanoc?psulas. Os sistemas otimizados desenvolvidos apresentaram um di?metro de 473 nm, o potencial zeta de +34 mV e a efici?ncia de encapsula??o do ?leo de copa?ba foi determinada em 75,8%, correspondendo a 55,5 mg de ?- cariofileno / mg de nanoc?psulas. Durante o processo de encapsula??o n?o houve altera??o f?sico-qu?mica dos compostos presentes no ?leo de copa?ba. O paclitaxel foi incorporado sem altera??o do tamanho, morfologia e o potencial zeta das nanoc?psulas. A encapsula??o de paclitaxel foi de 75%, o que corresponde a 23 ?g/mg de pol?mero. O desenvolvimento deste sistema ainda incluiu a marca??o com uma sonda fluorescente e incorpora??o de paclitaxel radioativo. Esta formula??o foi est?vel em meio g?strico durante 120 minutos e depois de seis meses a 4 ?C. Quanto ao estudo mucoades?o, 9% de nanoc?psulas desenvolvidos foram aderidas a mucosa intestinal, o que corresponde a uma raz?o de 3,35 g de nanoc?psulas/m? da mucosa intestinal. Os resultados deste trabalho conduziram ao desenvolvimento de duas formula??es de paclitaxel em nanosistemas originais contendo ?leo natural de copa?ba que est?o prontos para avalia??o da sua capacidade de entregar de f?rmaco anticancer?geno pela via oral.