Padroniza??o de testes para avalia??o do estado de mania e potencial anti-man?aco de um agonista do receptor NOP

• Main Author: Souza, Lisiane de Santana
• Other Authors: 97013390968
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal do Rio Grande do Norte 2016
• Subjects: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS; Transtorno bipolar; Nociceptina/orfanina FQ; Hole board; Ouaba?na
• Online Access: http://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/19849

Submitted by Automa??o e Estat?stica ([e-mail]) on 2016-02-22T22:44:30Z No. of bitstreams: 1 LisianeDeSantanaSouza_DISSERT.pdf: 745201 bytes, checksum: 806e3c4a0c61a452eb082563d4b09ac0 (MD5) === Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva ([e-mail]) on 2016-02-25T22:35:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 LisianeDeSantanaSouza_DISSERT.pdf: 745201 bytes, checksum: 806e3c4a0c61a452eb082563d4b09ac0 (MD5) === Made available in DSpace on 2016-02-25T22:35:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 LisianeDeSantanaSouza_DISSERT.pdf: 745201 bytes, checksum: 806e3c4a0c61a452eb082563d4b09ac0 (MD5) Previous issue date: 2015-03-13 === Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES === Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico - CNPq === O transtorno bipolar ? caracterizado pela disfun??o do humor, alternando entre epis?dios de mania/hipomania e depress?o, e sua fisiopatologia exata ainda continua indeterminada. A farmacoterapia do transtorno bipolar baseia-se na preven??o dos epis?dios de mania e depress?o atrav?s do uso de estabilizadores do humor. A nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) ? um heptadecapept?deo end?geno e agonista do receptor NOP, um receptor acoplado ? prote?na G do tipo inibit?ria. A N/OFQ e seu receptor desempenham uma s?rie de pap?is funcionais no organismo, e, entre eles, est? a modula??o de processos emocionais. Sabe-se que h? altera??o na concentra??o plasm?tica de N/OFQ em pacientes na fase depressiva e man?aca do transtorno bipolar e, por isso, presume-se que esse sistema teria algum papel na etiologia deste transtorno. Com rela??o ? mania, os modelos animais utilizados na pesquisa tendem a focar em apenas um aspecto do quadro man?aco, como a hiperatividade ou agressividade. Nos anos 60, foi proposto o teste do hole board, aparato provido de furos onde prioritariamente se mede nos animais um comportamento conhecido como ?imers?o de cabe?a? (head-dipping). Altos n?veis de head-dippings podem ser indicativos de neofilia, enquanto baixos n?veis poderiam ser reflexo de um comportamento do tipo ansioso. Como o aumento do comportamento explorat?rio e direcionado a objetivos s?o sintomas caracter?sticos dos quadros man?acos, este teste poderia oferecer subs?dios para a pesquisa deste transtorno. Deste modo, o presente trabalho foi dividido em 3 etapas e visa apresentar (1) a indu??o de um estado similar ao de mania promovido pela administra??o de ouaba?na, um inibidor da enzima Na+ /K+ -ATPase, em camundongos no campo aberto; (2) a padroniza??o do hole board como um teste para mensura??o de comportamentos do tipo man?acos; e (3) a investiga??o do efeito da N/OFQ na preven??o destes comportamentos no hole board. Para o desenvolvimento deste estudo, foram usados camundongos Swiss machos que participaram de apenas uma das etapas descritas acima e receberam um ou mais dos seguintes tratamentos, de acordo com a etapa: (1) ouaba?na, nas doses de 10-6 , 10-5 , 10-4 , 10-3 ou 10-2 M, intracerebroventricular (icv); (2) valproato de s?dio 300 mg/kg, intraperitoneal (ip); (3) valproato de s?dio 400 mg/kg, ip; (4) diazepam 1 mg/kg, ip; (5) metilfenidato 10 mg/kg, ip; e (6) N/OFQ nas doses de 0,1 ou 1 nmol, icv. Os resultados sugerem que o hole board ? um teste que pode ser usado para a avalia??o de quadros man?acos, atrav?s da an?lise de v?rios comportamentos do animal. Entretanto, n?o foi poss?vel padronizar o modelo da disfun??o da enzima Na+ /K+ -ATPase induzido pela administra??o de ouaba?na usando camundongos como sujeitos experimentais. Ainda, os dados sugerem que a N/OFQ, nas doses testadas, n?o ? eficaz na preven??o de um quadro de mania. Tomados em conjunto, os resultados apontam para uma nova abordagem na pesquisa da mania, atrav?s do uso do hole board. Entretanto, mais estudos precisam ser feitos a fim de comprovar o envolvimento do sistema da nociceptina/orfanina FQ na ocorr?ncia do transtorno bipolar. === Bipolar disorder is characterized by mood impairment, alternating between mania/hypomania and depression, and its exact pathophysiology is already unknown. The treatment of bipolar disorder is based on prevention of the manic and depressive episodes using mood stabilizers. Nociceptin/orfanin FQ (N/OFQ) is an endogenous heptadecapeptide which binds as an agonist to NOP receptor, which is a G-coupled inhibitory receptor. N/OFQ and its receptor modulate a lot of functions in the organism, including emotional processes. It is known that the plasmatic concentration of N/OFQ is altered in patients in both phases depressive and manic of bipolar disorder and it is assumed that this system has a role on the etiology of this disorder. Concerning mania, the animal models used in research tend to focus in an unique aspect of the manic behavior, as hyperactivity or agressivity. In the 60?s, the hole board test was proposed, and it consists of an apparatus with holes where a behavior known as head-dippings is measured. High levels of head-dippings are suggestive of neophilia, while low levels can be characteristic of an anxious-like behavior. As the increase of exploratory and goal-directed behavior are characteristics of manic behavior, this test could help in mania research. Thus, this work was organized in 3 steps and aims to: (1) investigate the induction of a manic-like state promoted by ouabain, a Na+/K+-ATPase inhibitor, in the mouse open field test; (2) set up the hole board as a test to measure manic-like behaviors; and (3) investigate the N/OFQ effects in prevention of this kind of behavior on hole board. Male Swiss mice were used in this study, and they take part of only one of the described steps. Depending on the step performed, mice received one or more of the following treatments: (1) ouabain 10-6 , 10-5 , 10-4 , 10-3 or 10-2 M, intracerebroventricular (icv); (2) sodium valproate 300 mg/kg, intraperitoneal (ip); (3) sodium valproate 400 mg/kg, ip; (4) diazepam 1 mg/kg, ip; (5) methylphenidate 10 mg/kg, ip; and (6) N/OFQ 0,1 or 1 nmol, icv. The results suggest that hole board can be used to evaluate a manic state, through analysis of different animal behaviors. However, it was not possible to standard the model of Na+ /K+ -ATPase dysfunction through ouabain administration in mice. Moreover, the data suggest that N/OFQ, at the doses tested, has not affected the methylphenidate-induced mania-like behavior. Taken together, the results point to a new approach of manic research, through the hole board using. However, more studies are necessary in order to verify the role of N/OFQ system on bipolar disorder.