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Previous issue date: 2014-02-21 === CNPq === Proteases de Cisteína da família papaína (Clã CA, família C1) tem sido relacionadas como fator-chave na patogênese de várias doenças, entre as quais, o câncer, artrite, osteoporose e infecções microbianas. Isto posto, as enzimas dessa família constituem alvo potencial para o desenvolvimento de estratégias que possam levar ao desenvolvimento de novos fármacos para essas patologias. Várias dessas enzimas têm sido caracterizadas nas espécies de Leishmania, tais como a catepsina L (CPA e CPB) e catepsina B (CPC), as quais têm sido atribuídas o papel de fator de virulência, permitindo-lhes evitar e suprimir o sistema imune do hospedeiro. No câncer, observou-se que as catepsinas eram frequentemente reguladas positivamente, principalmente nos tumores mais agressivos, e sido implicadas em vários processos tumorais, como como proliferação, disseminação, degradação da MEC (Matriz Extra Celular), invasão, angiogênese e metástase. Os inibidores das proteases de cisteína que formam ligação covalente irreversível, embora muito potentes, apresentam uma fraca seletividade e seu perfil toxicológico permanece um problema, já dos inibidores contendo um grupo reativo do tipo reversível como a tiossemicarbazida e seus derivados, pode-se esperar que possuam um melhor perfil de segurança no que diz respeito à sua potencial aplicação como medicamento. Neste contexto foram sintetizados sete novos derivados Ariloxaetiltiossemicarbazônicos, através de uma rota sintética composta de três etapas: formação dos intermediários acetais, através de uma reação SN2 entre o bromo acetaldeído dietil acetal e os diferentes compostos fenólico substituídos em meio básico tendo sido utilizado o KI como catalizador, passando em seguida pela hidrólise dos mesmos e concomitantemente condensação com a tiossemicarbazida, sendo obtidos de forma satisfatória. A elucidação estrutural foi realizada através da análise dos dados espectroscópicos de RMN 1H, 13C e IV. Três compostos foram testados frente a forma promastigota da Leishmania amazonensis, apresentandoatividade leishmanicida dose dependente e superior a droga de referência, o Glucantime, o composto Lss2 mostrou-se quase duas vezes mais potente que a Pentamidina, uma droga utilizada nos casos de resistência a primeira. No teste da atividade antiproliferativa as sete substâncias foram testadas em linhagens de células tumorais numa concentração de 25μg/mL, exibindo uma potência citotóxica que variou de 35,5% a 100%, sendo mais sensíveis às linhagens consideradas de tumores mais agressivos, com o composto Lss7 apresentando atividade superior que a Doxorrubicina para todas as linhagens. === Cysteine protease papain family (CA clan, family C1) has been implicated as a key factor in the pathogenesis of various diseases, including, cancer, arthritis, osteoporosis and microbial infections. So, the enzymes of this family are potential target for the development of strategies that can lead to the development of new drugs for these diseases. Many of these enzymes have been characterized in Leishmania species, such as cathepsin L (CPA and CPB) and cathepsin B (CPC), which have been assigned the responsibility of virulence factors, allowing them to avoid and suppress the immune system host. In cancer, it was observed that cathepsins were often upregulated, especially in more aggressive tumors and tumor been implicated in various processes such as proliferation, dissemination, degradation of ECM (extracellular matrix), invasion, angiogenesis and metastasis. Inhibitors of cysteine proteases that form an irreversible covalent bond, although very potent, have a low selectivity and toxicological profile remains a problem, while inhibitors containing a reactive group such as reversible type thiosemicarbazide and its derivatives, one can expect that have a better safety profile with regard to their potential use as a medicament. In this context seven new derivatives have been synthesized Ariloxaetiltiossemicarbazônicos, through a synthetic route comprises three steps: formation of acetals intermediate over the SN2 reaction between bromo acetaldehyde diethyl acetal and the various substituted phenolic compounds under alkaline conditions have been used as KI catalyst, followed by passing the same hydrolysis and condensation with thiosemicarbazide concomitantly being achieved satisfactorily. The structural elucidation was performed by analysis of spectroscopic data of RMN 1H, 13C and IV. Three compounds were tested against Leishmania amazonensis promastigote form, with dose-dependent leishmanicidal activity and greater than the reference drug, Glucantime, Lss2 compound proved to be almost twice as potent as pentamidine, a drug used in cases of resistance to first. In the test the antiproliferative activity of the seven compounds were tested on tumor cell lines at a concentration of 25 mcg/ml, exhibiting a cytotoxic potency that ranged from 35.5% to 100%, being more sensitive to strains considered more aggressive tumors with Lss7 compound showing higher activity than doxorubicin for all strains.
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