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Previous issue date: 2013 === A Indústria Farmacêutica utiliza polímeros em forma de nanopartículas em formulações de liberação controlada e vetorizada por possuírem baixo custo em relação a demais métodos de preparações de formas farmacêuticas, aparentemente não serem reconhecidos pelo sistema de defesa do organismo, proporcionar melhora da
eficácia, diminuição da toxicidade e da dose de fármaco administrado. O sulfato de condroitina-co-Nisopropilacrilamida
(SCM + NIPAAm) é um copolímero proposto para este fim, a partir da reação de um polímero
sintético, o poli N-isopropilacrilamida (PNIPAAm), com características termossensíveis, com um natural, o Sulfato de Condroitina (SC), com características bioadesivas. Assim, a copolimerização pode ser capaz de
somar estas propriedades e aperfeiçoar o seu uso como um veículo para liberação controlada. Este trabalho objetivou, portanto, realizar a caracterização fisico-quimica das partículas de sulfato de condroitina e Nisopropilacrilamida e do copolímero SCM+NIPAAm (2,5 % e 5%) e do SCM+PNIPAAm 2,5% e uma avaliação toxicológica parcial de um destes copolímeros que apresentar as melhores propriedades de um eficiente
carreador de fármacos, selecionado a partir dos ensaios de caracterização físico-química. Para determinar a estrutura química dos sistemas particulados e analisar os seus componentes químicos, foi realizada a
Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e Espectroscopia do Infravermelho com Transformada de Fourrier (FTIR); Para analisar a morfologia das partículas, foi usado a Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV); A Termogravimetria/ Termogravimetria Derivada e Análise Térmica Diferencial (TG/DTG) foi usada para avaliar o comportamento térmico dos sistemas particulados, bem como auxiliar na análise de Cinética de Degradação (CD, método de Flynn-Wall-Ozawa); Foi ainda realizado a técnica de degradação in vitro e a determinação carga superficial e tamanho de partículas (análise do Potencial Zeta, PZ). Para avaliar a toxicidade, foi realizado o bioensaio em microcrustáceo Artemia salina (24 e 48 h), viabilidade celular (citotoxicidade) em células PC-12 (método do MTT) e também a toxicidade aguda oral em camundongos. As análises de RMN, FTIR e MEV demonstraram semelhança quanto ao aspecto estrutural e morfológico entre os
copolímeros estudados. As análises de TG demonstraram que o SCM+NIPAAm 5% apresentou maior
estabilidade térmica em relação aos demais copolímeros avaliados, uma vez que sua decomposição polimérica
ocorre em temperaturas superiores, em torno de 233ºC. O DTA demonstrou valores de temperaturas
concordantes com os eventos térmicos de decomposição apresentados pelas curvas das análises TG. Sua
estabilidade foi confirmada através da CD e estudo de degradação in vitro, apresentando, respectivamente, Ea >
100 kJ mol-1 e perda de 48% da sua massa inicial após três meses. Além disso, SCM+NIPAAm 5% apresentou
diâmetro de partícula inferior a 200 nm e índice de polidispersão de 0,35, além do PZ > -30mV, caracteristicas de um promissor candidato a carreador de fármacos. Em relação às avaliações toxicológicas, o SCM+NIPAAm 5% não apresentou toxicidade no bioensaio de A. salina (CL50> 1000) e no modelo celular avaliado, dentro das
concentrações e circunstâncias de exposição estudadas. O SCM+NIPAAm 5%, na dose oral de 2000 mg/kg,
não apresentou nenhum sinal evidente de toxicidade em camundongos, o que foi corroborado pela ausência de alterações anatomo-histopatológicas. A copolimerização do Sulfato de Condroitina e N-isopropilacrilamida na concentração estudada, dada suas características físico-químicas e toxicológicas preliminares, apresenta propriedades que contribuem para a proposta de um sistema que constitui uma nova forma de liberação controlada, especialmente de fármacos. === The pharmaceutical industry uses polymers as nanoparticles in controlled release formulations and
vector for having low cost compared to other methods of preparation of pharmaceutical dosage forms,
apparently not being recognized by the body's defense system, provide improved efficacy, reduce
toxicity and the dose of administered drug. The sulfate of chondroitin-co-N-isopropylacrylamide (SCM
+ NIPAAm) is a copolymer proposed for this purpose, from a synthetic polymer reaction, poly Nisopropylacrylamide
(PNIPAAm) with thermosensitive characteristics with a natural, Chondroitin
sulfate (CS), with bioadhesive characteristics. Thus, the copolymerization may be able to add these
properties and to improve its use as a vehicle for controlled-release. This study aimed to characterize
physico-chemical of sulfate chondroitin particles and N-isopropylacrylamide and SCM+NIPAAm
copolymer (2.5% and 5%) and SCM+PNIPAAm 2.5% and a partial toxicological evaluation of one of
these copolymers presenting the best properties of an efficient carrier of drugs, selected from the trials
of physic-chemical characterization. To determine the chemical structure of the particulate systems
and analyze the chemical components, it was performed Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy
(RMN) and Infrared Fourier Transformed Spectroscopy (FTIR), to analyze the morphology of the
particles, it was used Electron Microscopy (SEM), The Thermogravimetry and Differential Thermal
Analysis (TG/DTA) was used to evaluate the thermal behavior of particulate systems, as well as assist
in the analysis of kinetics of degradation (CD, Flynn-Wall-Ozawa method); it was also made in vitro
degradation technique and surface charge determining and particles size (Zeta potential analysis, PZ).
To evaluate the toxicity, it was performed bioassay in Artemia salina (24 and 48 hours), cell viability
(cytotoxicity) on PC-12 cells (MTT method), and also acute oral toxicity in mice. The NMR, FTIR and
SEM analysis showed similarity regarding the structural and morphologic aspects between the studied
copolymers. TG analyzes showed that SCM+NIPAAm 5% showed higher thermal stability compared
to the other copolymers evaluated, since its polymer decomposition occurs at temperatures above
around 233 °C. DTA demonstrated temperature values consistent with decomposition thermal events
provided by the curves of TG analysis. The stability was confirmed by CD and in vitro degradation
study, presenting, respectively, Ea> 100 kJ mol-1 and 48% of its initial weight after three months.
Furthermore, SCM+NIPAAm 5% presented particle diameter of less than 200 nm and polydispersity
index of 0.35, and the PZ> -30mV, characteristics of a promising candidate as a drug carrier.
Regarding toxicological evaluations, SCM+NIPAAm 5% did not show toxicity on bioassay A. saline
(LC50> 1000) and in the cellular model evaluated within the concentrations and circumstances of
exposure studied. The SCM+NIPAAm 5%, in the oral dose of 2000 mg/kg, did not show any obvious
sign of toxicity in mice, which was confirmed by the absence of anatomical and histopathological
changes. The copolymerization of chondroitin sulfate and N-isopropylacrylamide in the studied
concentration, given its physical-chemical characteristics and toxicological preliminary, presents
properties that contribute to propose a system which is a new form of controlled release, especially
drugs.
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