Seleção de compostos naturais candidatos à inibição da enzima isocitrato liase do Paracoccidioides spp.: uma abordagem por triagem virtual e dinâmica molecular

• Main Author: Barbosa, Uessiley Ribeiro
• Other Authors: Silva, Roosevelt Alves da
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Goiás 2016
• Subjects: Paracoccidioides; Isocitrato liase; Dinâmica molecular; Triagem virtual; Ancoragem molecular; Isocitrate lyase; Molecular dynamics; Virtual screening; Molecular docking; CIENCIAS DA SAUDE
• Online Access: http://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/6496

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA ([e-mail]) on 2016-11-10T10:37:56Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Uessiley Ribeiro Barbosa - 2016.pdf: 3901383 bytes, checksum: f52c92a81d289db26f933d75a30e8788 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) === Approved for entry into archive by Jaqueline Silva ([e-mail]) on 2016-11-10T17:48:40Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Uessiley Ribeiro Barbosa - 2016.pdf: 3901383 bytes, checksum: f52c92a81d289db26f933d75a30e8788 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) === Made available in DSpace on 2016-11-10T17:48:40Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Uessiley Ribeiro Barbosa - 2016.pdf: 3901383 bytes, checksum: f52c92a81d289db26f933d75a30e8788 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-10-04 === The Paracoccidioides brasiliensis (Pb) is a thermo-dimorphic fungus described as the etiological agent of paracoccidioidomycosis (PCM), an important systemic mycosis in Latin America. The isocitrate lyase (ICL) is an enzyme involved in glyoxylate cycle, an alternative pathway to Krebs cycle, which has been described in fungi, bacteria and plants. The absence of this enzyme in mammals makes it an interesting target for design of specific antifungal compounds for PCM. In this work, we use in silico methods like homology modeling, molecular dynamics and virtual screening, aiming the development of inhibitors compounds for PbICL enzyme in the absence and presence of cofactor and positive control. From a molecular docking protocol, it was possible to select promising compounds by criteria of affinity and efficiency based on screening of natural products. Two regions were selected for molecular docking, one involving a region already known by the binding of argentilactona inhibitor and another region involving the cofactor Mg 2+, a possible catalytic site of ICL. All compounds selected by affinity criteria had more than 80% of success rate in achieving lower energy and allowed to describe common residues within the protein interaction for the target sites. The structural quality parameters are significantly improved after 100 ns of simulation. The structure of PbICL and PbICL with magnesium show all quality parameters as acceptable to define them as highresolution structures. All selected compounds show aromatic chains with the possibility of being a pharmacophore, which is essential for biological activity. Another interesting aspect is that, through the selected compounds, it was possible to describe structural patterns related to the ligand specificity, that might be promising for a basic chemical sketch for rational drug design. === O Paracoccidioides brasiliensis (Pb) é um fungo termo-dimórfico descrito como agente etiológico da paracoccidioidomicose (PCM), uma micose sistêmica importante na América Latina. A Isocitrato liase (ICL) é uma enzima envolvida no ciclo do glioxilato, uma via do ciclo Krebs já descritos em fungos, bactérias e plantas. Sua ausência em mamíferos faz dessa enzima, um alvo interessante para o desenho de compostos antifúngicos específicos para a PCM. Neste trabalho, utilizamos métodos in silico como modelagem por homologia, dinâmica molecular e triagem virtual na busca de compostos inibidores para enzima isocitrato liase de P brasilienses (PbICL) na ausência e presença do cofator e com a seleção de controle positivo. A partir de um protocolo de ancoragem molecular, foi possível selecionar compostos promissores por critérios de afinidade e eficiência a partir de triagens virtuais com produtos naturais. Duas regiões foram selecionadas para a ancoragem molecular, uma envolvendo uma região já conhecida pela ligação do inibidor argentilactona e outra envolvendo a região de ligação do cofator Mg2+ , posicionada no possível sítio catalítico da enzima. Todos os compostos selecionados pelo critério de afinidade tiveram mais do que 80% de sucesso em alcançar a mais baixa energia e permitiram descrever resíduos frequentes na interação proteína-inibidor para sítios alvo da enzima. Os parâmetros de qualidade da estrutura são sensivelmente melhorados após 100 ns de simulação. As estruturas de PbICL e PbICL com Mg2+ apresentam todos os parâmetros dentro do aceitável para defini-la como estrutura de alta resolução. Todos os compostos selecionados apresentaram cadeias aromáticas com possibilidade de ser um grupo farmacofórico, o qual é essencial para a atividade biológica. Outro aspecto interessante é que através dos compostos selecionados foi possível descrever padrões estruturais relacionados à especificidade do composto, os quais podem vir a ser promissores para um esqueleto básico no desenho racional de fármacos.