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Previous issue date: 2014-09-29 === Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES === The main predictive models of absorption of potential new drugs in preclinical
stage are focused on the gastrointestinal mucosa, given the predominance of
this pathway in drug administration. Often, the fraction absorbed (Fa) can be
predicted in ex vivo models (p.e. Ussing chambers), in vitro (p.e. Caco-2 cells
monolayers), intestinal perfusion studies in situ and in vivo absorption. In the
present study, from an adaptation of Snapwell ™ inserts, a new ex vivo
model to evaluate the permeability of substances passively absorbed is
proposed. High permeable drugs (metoprolol, caffeine and theophylline) and
low permeable drugs (atenolol, ranitidine and cimetidine) were maintained in
an incubator at 37 ° C under constant stirring (60 rpm) and carbogenic
atmosphere (5% CO2). The viability of the jejunal membrane (52 Ω.cm2 ± 8.0)
was observed remaining above 20 Ω.cm2 for 120 min incubation, under all
conditions evaluated, including the addition of co-solvents (1% DMSO and
1% EtOH). Values of apparent permeability coefficients obtained (Papp) were
characteristic of ex vivo permeation studies (3.8 to 12.6 x10-6 cm / s). Strong
correlation was observed between the data obtained here versus data
intestinal perfusion in vivo (r = 0.89), as well as the fraction absorbed in
humans (r = 0.85), reported in the literature. Additionally, the model features
high sensitivity and accuracy compared to other commonly used models in
classification permeability of substances. In line, we can infer that the MTSSNAPWELL
model demonstrates, yet, potential application in studies of
screening for selection of low molecular weight, such as potential
phytochemicals, as well as their synthetic analogues evaluated with low
amount of sample (ca 10 mg). === Os principais modelos preditivos da absorção de potenciais novos fármacos
na etapa pré-clinica são focados na mucosa gastrointestinal, haja vista a
predominância desta via na administração medicamentosa. Frequentemente,
a fração absorvida (Fa) pode ser predita em modelos ex vivo em câmaras de
Ussing, in vitro em monocamadas de células Caco-2, perfusão intestinal in
situ e estudos de absorção in vivo. No presente estudo, a partir de uma
adaptação do aparato Snapwell™, um novo modelo ex vivo de avaliação da
permeabilidade para substâncias absorvidas por difusão passiva é proposto.
Substâncias de alta (metoprolol, cafeína e teofilina) e baixa (atenolol,
ranitidina e cimetidina) permeabilidade, foram mantidos em incubadora à
37OC, sob agitação constante (60 rpm) e atmosfera carbogênica (5% CO2). A
viabilidade da membrana jejunal (52 ± 8,0 Ω.cm2) foi observada mantendose
acima de 20 Ω.cm2 por até 120 min de incubação, sob todas condições
avaliadas incluindo a adição de co-solventes (DMSO 1% e EtOH 1%). Os
valores de coeficientes de permeabilidade aparente obtidos (Papp)
mostraram-se característicos de estudos ex vivo de permeação (3,8 – 12,6
x10-6 cm/s). Forte correlação foi observada entre os dados aqui obtidos
versus dados de perfusão intestinal in vivo (r = 0,89), assim como da fração
absorvida em humanos (r = 0,85), relatados na literatura. Adicionalmente, o
modelo apresenta elevada sensibilidade e precisão frente aos demais
modelos comumente utilizados na classificação da permeabilidade de
substâncias. Em consonância, pode-se inferir que o modelo MTSSNAPWELL
demonstra, até o momento, potencial aplicação em estudos de
screening para seleção de moléculas de baixo peso molecular, tais como
potenciais fitofármacos, assim como seus análogos sintéticos avaliados com
baixa quantidade de amostra (c.a. 10 mg).
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