| Summary: | Considerando a necessidade de antipsicóticos mais seguros e eficazes, uma série de derivados N-fenilpiperazínicos funcionalizados e N-benziltiazolidínicos foi planejada e sintetizada pelo Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio-UFRJ) (LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1414, LASSBio-1415 e LASSBio-1422) e pelo Grupo de Pesquisa em Inovação Terapêutica (GPIT-UFPe) (FPY-1, FPY-2, FPY-3, FPY-5, FPY-6, FPT-1, FPT-2, FPT-4, FPW-1), respectivamente. Objetivos: selecionar os derivados com potencial atividade antipsicótica através do ensaio de climbing induzido por apomorfina, um modelo preditivo de sintomas positivos da esquizofrenia. Avaliar a ocorrência de efeitos motores e neurotoxicidade por catatonia e rota-rod. Avaliar possíveis efeitos adversos por locomoção e tempo de sono barbitúrico. Verificar o perfil de afinidade a receptores através de ensaios de binding. Métodos: para os ensaios de binding foram utilizados cérebros de ratos Wistar para os receptores D2-like, 5-HT1A e 5-HT2A e fígado de coelho e rato para os receptores α1A e α1B. Camundongos CF1 machos foram utilizados para os testes in vivo. As substâncias foram testadas no modelo de climbing induzido por apomorfina e apenas às substâncias capazes de inibir climbing foi dado continuidade ao estudo. Resultados: LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1422, FPT-2, FPT-4 e FPY-3 inibiram climbing, sem induzir sinais de catatonia, comprometimento motor, alteração do comportamento exploratório e efeito hipnótico-sedativo. Um estudo dose-resposta (0,5 - 30 mg/kg, v.o.) dessas substâncias indicou LASSBio-1412 como o composto mais potente in vivo. In vitro, observou-se que os derivados N-fenilpiperazínicos possuem uma moderada afinidade pelos receptores estudados, demonstrando um perfil de ligação multirreceptor; semelhante aos antipsicóticos atípicos. Por outro lado, os derivados N-benziltiazolidínicos possuem baixa afinidade por esses receptores, sugerindo um mecanismo de ação diferente. Conclusão: Essas moléculas podem representar protótipos promissores para o desenvolvimento de novos antipsicóticos. === Considering that more effective and safer drugs to treat schizophrenia are still needed a series of functionalized N-phenylpiperazines and N-benziltiazolidines derivatives were planned and synthesized by Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas Group (LASSBio/UFRJ): (LASSBio-1412, LASSBio-1413, LASSBio-1414, LASSBio-1415 and LASSBio-1422), and Núcleo de Pesquisa em Inovação Terapêutica Group/UFPE: (FPY-1, FPY-2, FPY-3, FPY-5, FPY-6, FPT-1, FPT-2, FPT-4, FPW-1), respectively. The aim of this study was to search the derivatives with potential antipsychotic activity through apomorphine-induced climbing test and binding receptor assaying as well as to evaluate their potential extrapyramidal sideeffects and neurotoxicity by catatonia and rota-rod tests. Adverse effects were also evaluated by open-field test and barbiturate sleeping time. Methods: Binding assays to D2-like, 5-HT1A, and 5-HT2A receptors were performed in brain rat regions and binding to α1A and α1B receptors were performed in rabbit and rat liver, respectively. All compounds were initially tested by mice apomorphine-induced climbing and only those able to inhibit climbing were selected to further studies. Results: LASSBio- 1412, LASSBio-1413, LASSBio-1422, FPT-2, FPT-4 and FPY-3 inhibited climbing without inducing catatonic behavior, general motor impairment, exploratory behavior alterations or hypnotic-sedative effect. A dose-responde study pointed LASSBio- 1412 as the most potent compound in vivo. In vitro, the N-fenilpiperazines derivatives demonstrated a moderate affinity to the studied receptors, demonstrating a multireceptor profile characteristic of atypical antipsychotics. In a different way, the Nbenziltizolidines derivatives have a low affinity to these receptors, suggesting that these compounds could be acting through a different action mechanism. Conclusion: These compounds are promising molecules to antipsychotics development.
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