| Summary: | A atividade antiviral de compostos flavonoídicos tem sido amplamente investigada nos últimos anos. Nesse contexto, a primeira etapa da presente tese teve por objetivo avaliar a atividade anti-herpética in vitro dos principais isoflavonóides de Glycine max (soja): genisteína, daidzeína, gliciteína e cumestrol. Dentre os isoflavonóides investigados, a genisteína e o cumestrol mostraram uma interessante atividade frente aos vírus HSV-1 (cepa KOS e 29R, sensível e resistente ao aciclovir, respectivamente) e HSV-2 (cepa 333), interferindo em diferentes etapas do ciclo de replicação dos vírus. Devido à reduzida hidrossolubilidade desses isoflavonóides, foi proposta a sua incorporação em nanoemulsões de uso tópico. As formulações foram otimizadas através de um experimento fatorial completo do tipo 23 . O efeito dos fatores tipo de óleo (óleo de rícino ou miristato de isopropila), co-tensoativo iônico (oleilamina ou ácido olêico) e fosfolipídeo (DSPC ou DOPC) sobre as propriedades das nanoemulsões e a retenção da genisteína na pele de orelha suína foi investigado. Nanoemulsões compostas de miristato de isopropila/ oleilamina/DOPC apresentaram um menor diâmetro de gotícula e uma maior retenção de genisteína na pele de orelha suína enquanto que a combinação miristato de isopropila/oleilamina/DSPC mostrou o menor índice de polidispersão. A viscosidade das formulações selecionadas foi ajustada através do uso de hidroxietilcelulose visando à obtenção de produtos de uso tópico, obtendo-se hidrogéis de comportamento pseudoplástico. Na sequência, um conjunto de resultados obtidos demonstrou que a composição das formulações (especialmente o fosfolipídeo DOPC e o agente espessante hidroxietil celulose) pode influenciar a liberação e a retenção dos isoflavonóides em mucosa esofágica suína. A integridade da mucosa também desempenha um papel no aumento da permeação/retenção do cumestrol, conforme ilustrado nas imagens de microscopia confocal, utilizando vermelho do Nilo como marcador fluorescente. De maneira geral, a incorporação dos isoflavonóides nas nanoemulsões aumenta a atividade anti-herpética desses compostos in vitro. O conjunto dos resultados demonstra que as formulações desenvolvidas são potenciais carreadores de uso tópico para genisteína e cumestrol no tratamento das infecções herpéticas. === The antiviral activity of flavonoid compounds has been extensively investigated in recent years. In this context, the first step of this study was to evaluate the antiherpes activity in vitro of the main isoflavonoids of Glycine max (soybean): genistein, daidzein, glycitein and coumestrol. Among the investigated isoflavonoids, genistein and coumestrol showed interesting activity against HSV-1 (KOS and 29R strains, which are acyclovir-sensitive and acyclovir–resistant strains, respectively) and HSV-2 (333 strain), interfering at different stages of the virus replication cycle. Due to the low hydrosolubility of these isoflavonoids, their incorporation into topical nanoemulsions was proposed in this study. The formulations were optimized through a 23 full factorial design. The factors effect of oil type (castor oil or isopropyl myristate), ionic co-surfactant (oleylamine or oleic acid) and phospholipid type (DSPC or DOPC) on physicochemical properties and genistein retention into porcine ear skin was investigated. Nanoemulsions composed of isopropyl myristate/ DOPC/oleylamine showed the smaller particle size and higher genistein retention into skin, whereas the formulation composed of isopropyl myristate/DSPC/oleylamine exhibited the lower polydispersity index. The viscosity of selected formulations was adjusted with hydroxyethyl cellulose to obtain topical products, which showed nonNewtonian behavior. In sequence, a set of results showed that formulations composition (especially the phospholipid DOPC and the thickening agent hydroxyethyl cellulose) could influence the release and retention of isoflavonoids in porcine esophagus mucosa. The integrity of mucosa plays a role on the increase of coumestrol permeation/retention, according to confocal microscopy images, using Red Nile as fluorescent label. In general terms, the incorporation of isoflavonoids into nanoemulsions increases the antiherpes activity of these compounds in vitro. The overall results show that the formulations developed in this study are potential topical carriers for genistein and coumestrol in the treatment of herpes infections.
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