| Summary: | O transtorno depressivo maior (TDM) é uma síndrome comum e amplamente distribuída na população associada a significativo comprometimento funcional dos indivíduos acometidos. Entre os pacientes portadores dessa condição, o grupo que apresenta depressão de difícil tratamento é de especial interesse à pesquisa e à clínica, visto que manifesta doença mais grave, de maior duração, mais sujeita a recorrências e com maior número de comorbidades – condições essas responsáveis pela maior parte da carga de doença atribuída ao TDM. Dentro do grupo da depressão de difícil tratamento, há um subgrupo que merece atenção particular: a depressão resistente ao tratamento (DRT), definida para esta tese como a ausência de resposta a pelo menos uma tentativa de tratamento farmacológico. O diagnóstico do TDM, assim como os demais diagnósticos em psiquiatria, tem sido criticado por ser baseado fundamentalmente em critérios sintomáticos, sem levar em consideração aspectos etiológicos e fisiopatológicos. Uma das prioridades da pesquisa em psiquiatria é a identificação de subtipos de depressão biologicamente homogêneos, buscando desvelar de forma mais sólida a heterogeneidade do transtorno de maneira a melhorar sua compreensão fisiopatológica e, por conseguinte, avançar em termos diagnósticos e terapêuticos. A DRT, ainda que responsável por boa parte do ônus associado ao transtorno, vem sendo relativamente pouco estudada. Mesmo opções terapêuticas já conhecidas, testadas e aplicadas com sucesso em pacientes com TDM ainda não foram testadas nesse subgrupo mais desafiador. A terapia interpessoal (TIP) é um bom exemplo: uma estratégia de tratamento com comprovada eficácia para TDM que nunca foi avaliada em pacientes com DRT. Isto posto, os objetivos desta tese são avaliar a heterogeneidade biológica do TDM em pacientes com depressão considerada de difícil tratamento e a eficácia da TIP para pacientes com DRT. Para isso, foram conduzidos dois estudos. No primeiro, usamos uma metodologia estatística centrada no sujeito, a Análise de Classe Latente (LCA), para analisar 140 pacientes com TDM de acordo com os seguintes biomarcadores séricos: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6), interleucina-10 (IL-10), interferon (IFN), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e teste de substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS). Como validadores dessa classificação, testamos seis dimensões sintomáticas de depressão, trauma atual e trauma na infância. Como resultado, encontramos duas classes de pacientes com TDM: a primeira caracterizouse por níveis elevados de BDNF e níveis reduzidos de marcadores inflamatórios; a segunda caracterizou-se pelo oposto, níveis reduzidos de BDNF e níveis elevados de marcadores inflamatórios. As classes se diferenciaram em relação ao trauma na infância: a primeira apresentou escores mais altos em comparação com a segunda. Não houve diferença em relação às dimensões sintomáticas e ao trauma atual entre os dois grupos. O trauma na infância foi, assim, o validador etiológico dessa classificação. Diferenças na ocorrência e intensidade de trauma na infância estiveram associadas a dois padrões biologicamente distintos – ainda que fenomenologicamente semelhantes – de depressão. No segundo estudo, realizamos um ensaio clínico randomizado de TIP adicionada ao tratamento farmacológico usual de pacientes com DRT. Quarenta pacientes com DRT, definida como falha a pelo menos uma tentativa adequada de tratamento com antidepressivos, foram randomizados para uma das seguintes estratégias: 1) tratamento farmacológico usual ou 2) tratamento farmacológico usual associado a TIP. Os pacientes foram avaliados nas semanas 8, 12, 19 (final do tratamento) e 24 através de escalas de gravidade de depressão (Escala de Depressão de Hamilton – HDRS e Inventário de Depressão de Beck - BDI) e escala de qualidade de vida (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version – WHOQOL-B). O desfecho primário foi a redução de pontos na HDRS; os desfechos secundários foram mudanças nos escores do WHOQOL-B e da BDI. A TIP foi conduzida em 16 sessões semanais individuais, as quais foram gravadas, transcritas e semanalmente supervisionadas. O tratamento farmacológico usual ocorreu através de consultas mensais, sendo a escolha terapêutica uma prerrogativa dos médicos assistentes. Para análise estatística, foi usado um modelo misto e adotado nível de significância estatística de p<0,05. Ambos os grupos obtiveram melhora dos sintomas depressivos ao longo do tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação aos desfechos primário e secundários. Conclui-se que, tanto em relação à gravidade de sintomas quanto em relação à medida de qualidade de vida, não houve benefício na adição da TIP ao tratamento farmacológico usual para essa população de pacientes com DRT. === Major Depressive Disorder (MDD) is a highly frequent, worldwide distributed syndrome associated with substantial functional impairment. Among individuals suffering from MDD, the group which presents difficult-to-treat depression is of special clinical and research interest because their disorders are more severe, of longer duration, more prone to recurrences and with more comorbidities – conditions that are responsible for most of the burden of the disease attributed to MDD. Within difficult-totreat depression group, there is a subgroup which deserves particular attention: treatment-resistant-depression (TRD), defined here as no response to at least one pharmacological treatment trial. MDD diagnosis, as well as the rest of psychiatric diagnoses, has been criticized for being based in symptomatic criteria, with no mention to etiologic and physiopathologic aspects. One of the main priorities to psychiatry research is the identification of biologically homogeneous depressive subtypes, aiming to disentangle MDD heterogeneity in order to improve its physiopathologic comprehension and consequently advance in terms of diagnosis and treatment. Despite the main part of MDD’s burden being attributed to TRD, this subgroup of patients is relatively less studied. Even known and approved treatment strategies for MDD have never been tested in this challenging subgroup. Interpersonal psychotherapy (IPT) is a good example: an evidence-based treatment strategy for MDD that has never been tested for TRD. The objectives of this thesis were to evaluate MDD biologic heterogeneity in difficult-to-treat patients and to evaluate IPT efficacy in TRD patients. For these purposes, two studies were performed. The first study used a patient-centered method, Latent Class Analysis (LCA), to evaluate 140 MDD patients according to the following seric biomarkers: brain-derived neurotrophic fator (BDNF), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interpheron-gama (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and thiobarbituric acid reactive substances assay (TBARS). To validate the biomarker-based classification, we investigated the relationship between putative latent classes and depressive symptomatic dimensions, current trauma and childhood trauma. We found support for a two-class solution. The first class presented high BDNF levels and low inflammatory markers levels; the second class presented the opposite, low BDNF levels and high inflammatory markers levels. The classes were different regarding childhood trauma: the first one presented higher scores of childhood trauma when compared with the second one. There were no differences between the two classes considering current trauma and symptomatic dimensions. Childhood trauma was the biomarker-based classification etiologic validator. Differences in the occurrence and intensity of childhood trauma were associated with two biologically distinct patterns of MDD, even though they were phenomenologically similar. In the second study, we performed a randomized clinical trial evaluating IPT as an add-on to usual drug treatment for TRD patients. Forty patients with TRD, defined as one adequate trial with antidepressants, were randomized for one of the following strategies: 1) usual drug treatment or 2) usual drug treatment plus IPT. Patients were assessed at weeks 8, 12, 19 (end of treatment) and 24 using depression symptomatic scales (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS and Beck Depression Inventory - BDI) and quality of life scale (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version - WHOQOL-B). The primary outcome was HDRS score reduction; secondary outcomes were changes in WHOQOL-B and BDI scores. IPT was conducted in 16 individual weekly sessions. Sessions were audiotaped, transcribed and weekly supervised. Drug treatment was clinician’s free choice and the appointments occurred in a monthly basis. Statistical analysis was conducted using a mixed model and a statistical significancy level of p<0.05 was adopted. Both groups equally improved with treatment. There was no statistically significant difference between groups regarding primary and secondary outcomes. In conclusion, there was no benefit of adding IPT to TAU to this TRD population, regarding symptom severity and quality of life measurement.
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