| Summary: | Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2016-05-05T09:20:35Z
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Previous issue date: 2014-12-08 === Os γ-alquilidenobutenolídeos são unidades estruturais presentes em muitos compostos naturais e sintéticos responsáveis pelas diversas atividades biológicas, incluindo fitotoxicidade e citotoxicidade. A primeira parte deste trabalho refere-se à síntese de dois novos γ-alquilidenobutenolídeos, os quais foram submetidos à avaliação de suas atividades como inibidores da urease. O material de partida, o ácido mucobrômico (21), foi reduzido com boroidreto de sódio, e após acidificação obteve-se a lactona 3,4-dibromofuran-(5H)-ona (22) em 87% de rendimento. A lactona (22) foi submetida a um acoplamento cruzado por meio da reação de Suzuki- Miyaura, utilizando os ácidos 5-bromo-2-metoxifenilborônico e 5-cloro-2- metoxifenilborônico, e produzindo os compostos 3-bromo-4-(5-bromo-2-metoxifenil) furan-2(5H)-ona (23) e 3-bromo-4-(5-cloro-2-metoxifenil)furan-2(5H)-ona (24), em 41,0% e 57,0% de rendimento, respectivamente. O composto (23) foi submetido a uma reação de alquilidenação com 3,4-dimetoxibenzaldeído, obtendo-se o composto (Z/E)-3-bromo-4-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-5-(3,4-dimetoxibenzilideno)furan-2(5H)-ona (25), em 75% de rendimento. Finalmente, o composto (25) foi submetido a uma reação para remoção dos grupos metila com BBr3, obtendo-se o composto (Z/E)-3- bromo-4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-5-(3,4-dihidroxibenzilideno)furan-2(5H)-ona (26) em 90% de rendimento. O composto (26), na concentração de 500 μM, causou 100% de inibição da urease comparado com o padrão tiouréia; já o composto (25), na mesma concentração, foi bem menos ativo, causando apenas, 29% de inibição da urease. Na segunda parte do trabalho, buscou-se sintetizar γ-alquilidenobutenolídeos mediante a reação de condensação entre aldeídos e butenolídeos simples. Iniciamos nosso estudo partindo da 3,4-dibromofuran-(5H)-ona (22), 3,4- diclorofuran(5H)-ona (15) e furan-2(5H)-ona (37), juntamente com o benzaldeído (38) e o 2-clorobenzaldeído (39). Diversas condições reacionais foram testadas e verificou-se que as melhores condições para a condensação envolvem o uso de metanol como solvente e carbonato de sódio como base. Nesses experimentos, foram obtidos os intermediários 3,4-dibromo-5-[(2-clorofenil)hidroximetil]furan-2(5H)- ona (30) e 3,4-dicloro-5-[(2-clorofenil)hidroximetil]furan-2(5H)-ona (32), ambos em 40,0% respectivamente. Para avaliar a influência do impedimento estérico causado pelo substituinte no carbono 4 da lactona, a reação foi realizada com o butenolídeo bromado (23). Nesse caso, obteve-se um composto não esperado identificado como [4-(5-bromo-2-metoxifenil)]-5-metoxifuran-2(5H)-ona (36), com 74,0% de rendimento. Todos os compostos foram caracterizados pelas técnicas de espectroscopia no infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e de 13C, técnicas bidimensionais como COSY e HSQC e por espectrometria de massas (EM). === γ-alkylidenebutenolides are structural units present in many natural and synthetic compounds, for which diverse biological activity have been reported, including phytotoxicity and cytotoxicity. The first part of this study refers to the synthesis of two new γ-alkylidenebutenolides which were submitted to an investigation of its activity as urease inhibitors. The starting material mucobromic acid (21) was reduced with sodium borohydride and, after acidification, lactone 3,4-dibromufuran-2(5H)-one (22) was obtained in 87% yield. Compound (22) was then submitted to a Suzuki-Miyaura cross-coupling utilizing 5-bromo-2-methoxyphenylboronic and 5-cloro-2- metoxyphenylboronic acids. From those reactions, compounds 3-bromo-4-(5-bromo- 2-methoxyphenyl) furan-2(5H)–one (23) and 3-bromo-4-(5-chloro-2- methoxyphenyl)furan-2(5H) –one (24) were obtained in 41.0 % and 57.0% yields, respectively. Compound (23) was submitted to alkylidenation reaction with 3,4- dimethoxybenzaldehyde, affording the compound (Z/E)-3-bromo-4-(5-bromo-2- methoxyphenyl)-5-(3,4-dimethoxybenzylidene)furan-2(5H)-one (25) in 75% yield. Finally (25) was treated with BBr3 in order to remove the methyl groups, leading (26) in 90% of efficiency. When tested at 500 μM, compound (26) caused 100% of inhibition of urease when compared to the control, while compound (25) was less active, causing only 29% of inhibition of urease. The second part of this study consisted in synthesize γ-alkylidenebutenolides by a reaction of condensation between aldehydes and simple butenolides. We started from 3,4-dibromofuran-5(5H)-one (22), 3,4-dichlorofuran(5H)-one (15) and furan-2(5H)-one (37) and the carbonyl compounds benzaldehyde (38) and 2- chlorobenzaldehyde (39). Several reaction conditions were tested and it was verified that the best conditions for this condensation involved the use of methanol as a solvent and sodium carbonate as base. In these experiments, 3,4-dibromo-5-((2- chlorophenyl)(hydroxy)methyl)furan-2(5H)-one (30) and 3,4-dichloro-5-((2- chlorophenyl)(hydroxy)methyl)furan-2(5H)-one (32) were obtained as intermediate compounds, both in 40.0% yield. In order to evaluate the hysteric hindrance caused by the substitute attached to carbon 4 of the lactone ring, the reaction was performed with brominated butenolide (23). In this case, the unexpected compound 4-(5-bromo- 2-methoxyphenyl)-5-methoxyfuran-2(5H)-one (36) was formed in 74.0% yield. All compounds were characterized by spectroscopic infrared techniques (IR), nuclear magnetic resonance (NMR) of 1H and 13C, bidimensional techniques as COSY andHSQC and mass spectrometry (MS).
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