Estudos químicos-computacionais, farmacocinéticos e toxicológicos in silico de derivados azaindóis do ácido hidroxâmico, inibidores da enzima integrase do HIV-1

• Main Author: Santos, Monique Luiza Aguiar dos
• Other Authors: Souza, Alessandra Mendonça Teles de
• Language: Portuguese
• Published: Niterói 2017
• Subjects: Síndrome da imunodeficiência adquirida; Inibidores de integrase de HIV; Medicamento; Medication; Acquired immunodeficiency syndrome; HIV integrase inhibitors
• Online Access: https://app.uff.br/riuff/handle/1/3135

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia ([e-mail]) on 2017-03-27T16:53:12Z No. of bitstreams: 1 Santos, Monique Luiza Aguiar dos [Dissertação, 2014].pdf: 5528413 bytes, checksum: ee7fde929572abea4d1a8749c2310571 (MD5) === Made available in DSpace on 2017-03-27T16:53:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos, Monique Luiza Aguiar dos [Dissertação, 2014].pdf: 5528413 bytes, checksum: ee7fde929572abea4d1a8749c2310571 (MD5) === Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior === A síndrome da imunodeficiência humana adquirida (AIDS, acquired immunodeficiency syndrome) é causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV, human immunodeficiency virus) que infecta as células do sistema imune, destruindo-as ou causando prejuízos ao seu funcionamento. Dentre as enzimas do HIV, a integrase é responsável pela inserção do DNA viral no DNA do hospedeiro. Atualmente, existem apenas três fármacos em uso clínico pertencentes à classe dos inibidores de integrase: raltegravir (um derivado pirimidinona carboxamida), elvitegravir (um derivado quinolina) e dolutegravir (um derivado diazatriciclo carboxamida). Entretanto, diversos casos de resistência a estes fármacos são descritos na literatura e as mutações da enzima responsáveis por este perfil são conhecidas. Neste trabalho foram empregados estudos de relação entre a estrutura química e atividade biológica (SAR) e docking molecular, aplicados a uma série de 68 derivados azaindóis do ácido hidroxâmico sintetizados e avaliados farmacologicamente como inibidores de integrase do HIV (PLEWE et al., 2009; TANIS et al., 2010; JOHNSON et al., 2011). Entre os resultados obtidos, no estudo da relação entre a estrutura química e a atividade biológica foi observado que a ausência do hidrogênio ligado ao oxigênio da porção ácido hidroxâmico leva a perda de atividade biológica. E as simulações de docking molecular revelaram que este oxigênio deve possuir carga parcial -1 para realizar interação iônica com os íons Mg²+ presentes no sítio ativo da enzima integrase que funcionam como cofatores. A complexação dos derivados azaindóis com estes íons leva a inibição enzimática. Os compostos mais ativos, 1c e 21c, foram os que apresentaram melhor perfil de interação com a enzima === The acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is caused by the human immunodeficiency virus (HIV) that infects cells of the immune system, destroying them or causing damage to its operation. Among all the HIV enzymes, integrase is responsible for the insertion of viral DNA in the host DNA. Currently, there are only three drugs in clinical use that belong to the class of integrase inhibitors: raltegravir (a pirimidinone carboxamide derivative, elvitegravir (a quinoline derivative) and dolutegravir (a diazatricyclo carboxamide derivative). However, several cases of resistance to drugs of this class are described in the literature, and the mutations of the enzyme responsible for this profile are known. In this work were employed studies of structure activity relationship (SAR) and molecular docking, applied to a series of 68 derivatives of azaindole hydroxamic acid synthesized and pharmacologically evaluated as HIV-1 Integrase inhibitors (PLEWE et al., 2009; TANIS et al., 2010; JOHNSON et al., 2011). Among the results obtained in the study of the relationship between the chemical structure and the biological activity was observed that the absence of hydrogen bound to oxygen of the hidroxamic acid takes to loss of biological activity. And molecular docking simulations showed that this oxygen must have partial charge -1 to perform ionic interaction with Mg²+ ions present in the active site of the integrase enzyme, which act as cofactors. The complexation of azaindole derivatives with these ions takes to enzymatic inhibition. The most active compounds, 1c and 21c, were the ones who presented best profile of interaction with the enzyme