Química do cérebro: modelagem molecular de processos relacionados a doenças neurodegenerativas

• Main Author: Novato, Willian Tássio Gomes
• Other Authors: Santos, Hélio Ferreira dos
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF) 2017
• Subjects: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::FISICO-QUIMICA; Platina; Alzheimer; Doenças neurodegenerativas; Platinum; Neurodegenerative Diseases
• Online Access: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/4106

Submitted by [e-mail] ([e-mail]) on 2017-04-20T12:04:36Z No. of bitstreams: 1 williantassiogomesnovato.pdf: 21495870 bytes, checksum: 315183cde6b8aeeb62723ff350f4bc9e (MD5) === Approved for entry into archive by Adriana Oliveira ([e-mail]) on 2017-04-20T13:10:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 williantassiogomesnovato.pdf: 21495870 bytes, checksum: 315183cde6b8aeeb62723ff350f4bc9e (MD5) === Made available in DSpace on 2017-04-20T13:10:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 williantassiogomesnovato.pdf: 21495870 bytes, checksum: 315183cde6b8aeeb62723ff350f4bc9e (MD5) Previous issue date: 2017-01-27 === CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior === A presente tese propõe um estudo de alvos específicos recorrentes a quimioterapia da Doença de Alzheimer. Estudos apontam que complexos de platina(II) podem ser utilizados como compostos anti-aglomeração de peptídeos β-amilóide que se compactam entre as fendas sinápticas, impedindo a efetivação do estímulo do potencial de ação, e com isso, inativação da região cerebral. Estas espécies são portadoras de sítios com potencial probabilidade de coordenação metálica, onde a ordem de reatividade de cada aminoácido foi investigada. Para tanto, foram elaborados experimentos para validação de resultados de barreira de energia livre de ativação utilizando Teoria do Funcional de Densidade (DFT) para a hidrólise do complexo pt01, Pt(ofen)Cl2 ( ΔG# 1,EXP=26,94; ΔG#1,TEO=25,54 kcal mol-1) e também para substituição nucleofílica de segunda ordem de cloreto por histidinas (HIS) ( ΔG# 1,EXP=20,73; G# 1,TEO=20,74 kcal mol-1). Após ajuste metodológico, o mesmo protocolo foi utilizado para comparar a reatividade para todos os aminoácidos (AA) que constituem a espécie β-amilóide dada por MET > LYS > HIS > GLU > ASP, e termodinamicamente é pronunciado com a comparação LYS > HIS > GLU > ASP > MET. Para verificar o perfil estrutural para agregados peptídicos e consequentemente, atribuição de um valor energético em cada evento recorrente entre os ligantes derivados de fenantrolina, batofenantrolina, curcumina e pt01, a metodologia de Docking Molecular e cálculos de Dinâmica Molecular (DM) seguidos de cálculos MM-PBSA foram necessários, dos quais foram indicativos de desestruturação da agregação inicial. Após análise estrutural dada por resultados de DM, foi possível observar a alta flexibilidade dos resíduos na região central do peptídeo quando é inserido o ligante curcumina, na forma enoláto (CUR-1). O modelo de simulação mais destacável foi 9PEP@pt01, onde é observado o completo colapso do agregado, obtendo valor mais negativo de GGBTOT = -39±7 kcal mol-1, valor este que porta 19 kcal mol-1 mais negativo comparado aos outros ligantes, e portanto, evidenciando o papel da platina como potencial fator utilizado em estágios de aglomeração inicial, mesmo sem a coordenação metálica com os sítios de MET, LYS ou HIS. === The present thesis proposes a study of specific targets recurrent to Alzheimer's disease chemotherapy. Studies show that platinum (II) complexes can be used as anti-agglomeration compounds of -amyloid peptides that are compacted between the synaptic clefts, preventing the activation of the action potential stimulus, and thus, inactivation of the brain region. These species are carriers of sites with potential probability of metallic coordination, where the order of reactivity of each amino acid was investigated. For this, experiments were developed to validate the results of activation free energy barrier using Density Functional Theory (DFT) for the hydrolysis of the pt01 complex, Pt(ofen)Cl2 ( ΔG# 1,EXP=26,94; ΔG# 1,TEO=25,54 kcal mol-1) and also for second order nucleophilic substitution of histidines (HYS) (ΔG# 1,EXP=20,73; ΔG# 1,THEO=20,74 kcal mol-1). After methodological adjustment, the protocol was used to compare the reactivity for all aminoacids (AA) which constitute the -amyloid species given by MET > LYS > HIS > GLU > ASP, and is thermodynamically pronounced with the comparison LYS > HIS > GLU > ASP > MET. To verify the structural profile for peptide aggregates and, consequently, assign an energetic value in each recurrent event among the ligands derived from phenanthroline, batofenanthroline, curcumin and pt01, the Molecular Docking methodology and Molecular Dynamics (DM) calculations followed by MM-PBSA approximation with indicative of the destructuring of the initial aggregation. After structural analysis given by DM results, it was possible to observe the high flexibility of the residues in the central region of the peptide when the ligand curcumin is inserted, in the enolate form (CUR-1). The most detachable simulation model was 9PEP @ pt01, where the complete collapse of the aggregate is observed, obtaining a more negative value of GGBTOT = -39±7 kcal mol-1. This value carries 19 kcal mol-1 plus negative compared to other ligands, and therefore, evidencing the role of platinum as a potential factor used in initial agglomeration stages, even without metallic coordination with the MET, LYS and HYS sites.