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Previous issue date: 2015-07-24 === As doenças cardiovasculares representam a principal causa de morte nos países industrializados. Além disso, a incidência de doenças cardiovasculares aumenta de forma significante em mulheres na pós-menopausa, possivelmente por redução dos níveis de estrogênios. Os estrogênios exercem seus efeitos genômicos por meio da ativação de seus receptores nucleares α e β, além de efeitos não genômicos via ativação de um terceiro receptor de estrogênio descoberto recentemente, denominado receptor de estrogênio acoplado a proteína G (GPER), também conhecido como GPR30. As funções do GPER foram descritas principalmente no sistema cardiovascular. Estudos realizados em vasos isolados coronarianos demonstraram que a ativação do GPER promove vasodilatação de maneira dependente e independente do endotélio. No entanto, no leito coronariano, o papel deste receptor ainda não foi descrito. O objetivo do nosso estudo foi analisar a ação do G1, agonista específico do GPER, no leito vascular coronariano de ratos normotensos de ambos os sexos. Ratos Wistar com 10 semanas de idade foram divididos em 2 grupos: machos e fêmeas. Os animais foram anestesiados, o tórax foi aberto, o coração foi retirado e perfundido rapidamente com solução nutridora a 37º C com fluxo constante de 10 mL/min, segundo a técnica de Langendorff. Após um período de 40 minutos de estabilização a pressão de perfusão coronariana foi determinada. Curva dose resposta de G1 (600 a 10.000 nM) foi realizada antes e após a realização dos seguintes protocolos: Inibição da enzima óxido nítrico sintase (NOS) com L NAME, inibição da enzima ciclooxigenase (COX), inibição da enzima citocromo P450 (CYP), inibição associada da NOS e COX, inibição associada da NOS e CYP, inibição tripla da NOS, COX e CYP, bloqueio dos canais para potássio com tetraetilamônio (TEA) e bloqueio com antagonista específico do GPER (G36). Além desses protocolos, a pressão arterial sistólica (PAS) desses animais foi mensurada por pletismografia de cauda. Fizemos também a dissecção das coronárias descendente anterior e septal para realização de Western Blotting para avaliar a expressão do GPER, enzimas antioxidantes (SOD e catalase) e subunidade da NADPH oxidase. O estresse oxidativo em artérias coronárias foi avaliado por fluorescência ao DHE.
Nossos resultados mostram a existência de uma diferença na PAS e PPC entre machos e fêmeas. A PAS mostrou-se elevada em machos, sendo que a PPC foi maior nas fêmeas. O G1 promoveu vasodilatação no leito coronariano de ratos de ambos os sexos sendo essa resposta mais pronunciada em fêmeas. A expressão do GPER, SOD e catalase foi similar entre os grupos. A expressão da gp91phox e o estresse oxidativo foram maiores em machos. A dilatação ao G1 em fêmeas foi reduzida após inibição individual da NOS, COX e CYP, após inibição combinada da NOS + CYP e após inibição tripla da NOS + COX + CYP. Ao utilizar G36 na preparação experimental, a vasodilatação neste grupo foi revertida em vasoconstrição. Após o uso do TEA a dilatação em fêmeas e machos foram maiores. O relaxamento foi reduzido nos machos após inibição individual da COX e CYP e após inibição combinada da NOS + COX. O uso do G36 aboliu o relaxamento neste grupo. Com base nos resultados obtidos, concluímos que o G1 dilata o leito vascular coronariano de ratos wistar de ambos os sexos e essa resposta é menos pronunciada em machos, provavelmente porque neste grupo a produção de espécies reativas de oxigênio é maior. Além disso, o NO não participa da resposta de relaxamento induzida pelo G1 em machos. Os três autacóides endoteliais (NO, PGI2 e EDHF) parecem mediar o relaxamento induzido pelo agonista do GPER em fêmeas. Esses achados podem contribuir para o melhor entendimento das ações do G1 sobre o sistema cardiovascular, de forma a tornar esse fármaco uma potencial terapia a ser utilizada na pós-menopausa baseada nos
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