| Summary: | Orientadora : Profª. Drª. Maria Fernanda de Paula Werner === Co-orientadora : Profª Drª Maria Consuelo de A. Marques === Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 22/07/2014 === Inclui referências === Área de concentração === Resumo: Este trabalho investigou o potencial terapeutico das folhas da Arctium lappa na prevencao e cicatrizacao de ulceras gastricas em condicoes normais e aumentadas de glicemia, bem como nas alteracoes da motilidade gastrica em ratas diabeticas. Tanto a administracao oral (v.o) como a intraperitoneal (i.p) do extrato soluvel em etanol (SE, DE50: 3,6 mg/kg) das folhas da bardana e de sua fracao soluvel em acetato de etila (SE-AE, 0,15 mg/kg) protegeu a mucosa gastrica contra ulceras induzidas por etanol P.A e a administracao previa de indometacina (10 mg/kg, i.p), visando a deplecao de prostaglandinas endogenas, aboliu a atividade gastroprotetora da fracao. No mesmo modelo, o acido 1,3-O-dicafeoilquinico (57 ƒÊg/kg), composto majoritario encontrado na fracao, tambem promoveu gastroprotecao contra o etanol. Ademais, a fracao SE-AE (0,15 e 1,5 mg/kg, v.o) tambem protegeu a mucosa gastrica exposta a indometacina. A quantificacao dos niveis de glutationa reduzida (GSH) e muco aderido evidenciaram que a manutencao desses fatores protetores esta envolvida no efeito gastroprotetor promovido pela fracao SE-AE contra etanol ou indometacina. Ademais, a fracao SE-AE (1 mg/kg, v.o) acelerou a cicatrizacao da ulcera gastrica cronica induzida por acido acetico 80% em ratas. A investigacao dos mecanismos envolvidos nesse efeito demonstrou a participacao do aumento do conteudo de mucina gastrica, GSH e gastrina serica e da reducao da atividade da mieloperoxidase (MPO) e do conteudo de especies reativas de oxigenio (EROs). Em continuidade, em ratas diabeticas a fracao SE-AE (10 mg/kg) tambem acelerou a cicatrizacao da ulcera gastrica cronica induzida por acido acetico, atraves do aumento do conteudo de mucina e de GSH, da reducao da atividade MPO e do conteudo de EROs e da restauracao da atividade das enzimas superoxido dismutase (SOD), glutationa-S-transferase (GST) e glutationaperoxidase (GPx). Todavia, nesses animais, a fracao SE-AE nao reduziu a hiperglicemia e nem os niveis de hemoglobina glicada. Ademais, a fracao SE-AE promoveu o sequestro do radical 2,2-difenil-1-picrilhidrazil (DPPH) e tambem inibiu a glicacao proteica in vitro, atestanto o efeito antioxidante e anti-glicacao da fracao SE-AE. Ratas diabeticas tratadas durante seis semanas com a fracao SE-AE (1 mg/kg) tiveram os niveis de hemoglobina glicada reduzidos, o esvaziamento gastrico, a contracao colinergica e o relaxamento nitrergico do fundo e do piloro normalizados, bem como a expressao da enzima NOS-1 e a densidade dos neuronios entericos NADPH-diaforase positivos no corpo gastrico preservados. Coletivamente, esses resultados mostram que a fração SE-AE das folhas da bardana possui atividade gastroprotetora e cicatrizante gástrica mediada pelo favorecimento de fatores protetores da mucosa gástrica como as defesas antioxidantes, o muco e as PGs. Adicionalmente, sob condições hiperglicêmicas é possível que a modulação das defesas antioxidantes e o potencial anti-glicação da fração também colaborem para sua atividade cicatrizante gástrica e para o restabelecimento da função motora gástrica de ratas diabéticas. Ademais, além do restabelecimento da resposta contrátil, a restauração do relaxamento nitrérgico de tecidos gástricos e a preservação da síntese e/ou viabilidade do óxido nítrico também estão relacionados com a atividade procinética da fração em ratas diabéticas. Entretanto, mais estudos são necessários para elucidar mais profundamente estes mecanismos e ainda outros envolvidos tanto na proteção gástrica promovida pela fração SE-AE em ratas normais e diabéticas, como no restabelecimento do esvaziamento gástrico sob condições hiperglicêmicas.
Palavras-chave: Arctiumlappa L., gastroproteção, cicatrização gástrica, esvaziamento gástrico, diabetes. === Abstract: The therapeutic potential of the leaves of burdock (Arctium lappa L.) is still unexplored. Thus, this study investigated the therapeutic potencial of the leaves of this plant in prevention and healing of gastric ulcer under normal and altered glicemic condictions. In addition, the effects of burdock leaves on gastric motility of diabetic rats also were acessed. Oral (p.o) and intraperitoneal (i.p) administration of ethanol-soluble extract (SE ED50: 3.6 mg/kg) from leaves of burdock and its ethyl acetate-soluble fraction (SE-AE, 0.15 mg/kg) protected the gastric mucosa against ethanol-induced ulcers. However, prior administration of indomethacin (10 mg/kg, p.o), to the depletion of endogenous prostaglandins, abolished the SE-AE gastroprotective activity. Moreover, the 1,3-O-dicaffeoylquinic acid (57 ìg/kg), major compound found in SE-AE fraction, also promoted gastroprotection against ethanol. Furthermore, the fraction SE-AE (1.5 mg/kg, p.o) also protected the gastric mucosa exposed to indomethacin (80 mg/kg, po). Maintaining the reduced glutathione (GSH) level and mucus adhered content are involved in gastroprotection promoted by the fraction against ethanol or indomethacin. In the chronic ulcer induced by acetic acid model 80%, the fraction SE-AE (1 mg/kg, po) accelerated the healing of ulcer by increasing the content of gastric mucin, GSH and serum gastrin and reduction in myeloperoxidase (MPO) activity and the content of reactive oxygen species (ROS). In diabetic rats, the fraction SE-AE (10 mg/kg, p.o) also accelerated the healing of chronic ulcers induced by acetic acid, by increasing mucin and GSH content, reduced MPO activity and content of ROS and the restoration of the activity of superoxide dismutase (SOD), glutathione-S-transferase (GST) and glutationaperoxidase (GPx), but not reduce hyperglycemia or glycated hemoglobin in these animals. Furthermore, the SE-AE fraction promoted scanvenger of radical 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) and also inhibited in vitro protein glycation. Additionally, diabetic rats treated by six weeks with the SE-AE fraction (1 mg/kg, p.o) had levels of glycated hemoglobin reduced and gastric emptying normalized. Cholinergic contraction and the nitrergic relaxation of the gastric fundus and pylorus of diabetic female rats treated with SE-AE fraction also was preserved, as well as the expression of NOS enzyme -1 and the density of NADPH-diaphorase positive enteric neurons in the gastric body. Collectively, these results show that the fraction SE-AE from leaves of burdock has gastroprotective and gastric healing activity mediated by gastric mucosal protective factors such as antioxidant defenses, mucus and PGs. Additionally, under hyperglycemic conditions is possible that modulation of antioxidant and anti-glycation effect of the fraction also collaborate for gastric healing activity and the restoration of gastric motor function in diabetic rats. Moreover, besides the restoration of contractile response, restoring nitrergic relaxation of gastric tissues and the preservation of the synthesis and/or viability of nitric oxide are also related with prokinetic activity of SE-AE fraction in diabetic rats. However, further studies are needed to elucidate these mechanisms more deeply involved and still others both in gastric protection by fraction SE-AE in normal and diabetic rats, as in the restoration of gastric emptying under hyperglycemic conditions.
Key-words:Arctiumlappa L., gastroprotection, gastrichealing, gastricemptying, diabetes.
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