O papel dos receptores do tipo Toll (TLRs) na infecção pelo Schistosoma mansoni

• Main Author: Fernanda do Valle Duraes
• Other Authors: Sergio Costa Oliveira
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2010
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/UCSD-85EQ3N

=== ABSTRACTSchistosomiais is a chronic helminthic infection and remains as an important morbidity factor in tropical endemic areas such as Brazil. Toll-like receptors (TLRs) play an important role in the innate recognition of pathogens by Dendritic cells (DCs) and in the induction of immune responses. Although it is clear that TLR2, TLR3 and TLR4 can recognize different Schistosoma components in vitro, little is known regarding the role of these receptors in vivo. To characterize the innate immune response during Schistosoma infection, WT (C57BL/6) and MyD88-, TLR2- and TLR4 deficient mice were infected with 30 cercariae. Parasitological parameters, such as the number of worms recovered and the number of eggs in the liver, as well as pathological and immunological parameters were evaluated. Even though the differences between WT and KO mice in terms of worm burden were not significant, TLR2 KO mice displayed reduced fecundity, resulting is less eggs trapped in the liver. However, major differences were seen regarding host immune responses. The lack of MyD88 and TLR2 resulted in smaller granulomas followed by reduced production of CCL11 in the hepatic tissue of these mice. Furthermore, cells from infected MyD88 KO mice also produced significantly less IL-5 than their WT controls, both in the liver tissue and in spleen cells upon restimulation with Schistosoma egg antigen (SEA), indicating diminished Th2 response. Further, Schistosoma mansoni larvae is the first and the most susceptible parasite life stage to interact with the host immune system. Therefore, the role of the innate immune system was evaluated in an in vitro model of DC activation by schistosomula tegument (Smteg). Smteg was able to activate DCs to produce IL-12p40, TNF- and also to up-regulate the co-stimulatory molecules CD40 and CD86. Moreover, using DCs derived from MyD88-, TLR2- and TLR4 deficient mice we have shown that the ability of Smteg to activate DCs in vitro involves MyD88 signaling pathways and TLR4/Smteg interaction. Together, these data indicate that the innate immune system is involved in the initial recognition of Schistosoma components both in vitro and in vivo. These interactions play an important role in dictating the outcome of pathological and immunological changes resulting from the infection. === RESUMOA esquistossomose é o resultado de uma infecção helmíntica crônica e permanece como importante fator de morbidade em áreas endêmicas tropicais, incluindo o Brasil. Os receptores do tipo toll (TLRs) têm um importante papel no reconhecimento imune inato de patógenos por células dendríticas (DCs) e na indução das respostas adaptativas subseqüentes. Embora já tenha sido demonstrado que TLR2, TLR3 e TLR4 sejam capazes de reconhecer diferentes componentes do Schistosoma in vitro, pouco se sabe sobre o papel desses receptores in vivo. Para a caracterização da resposta imune inata durante a infecção pelo Schistosoma, camundongos selvagens (C57BL/6) e deficientes em MyD88, TLR2 e TLR4 foram infectados com 30 cercárias. Parâmetros parasitológicos como o número de vermes e de ovos no fígado, bem como patológicos - área do granuloma e de fibrose - e imunológicos foram avaliados. Apesar de não terem sido observadas diferenças com relação ao número total de vermes recuperados entre os grupos, os animais TLR2 KO apresentaram uma reduzida fecundidade, com consequente redução do número de ovos depositados no fígado. Entretanto, as maiores alterações foram vistas com relação à resposta imune do hospedeiro. A ausência de MyD88 e de TLR2 resultou em granulomas menores acompanhados da menor produção de CCL11 no tecido hepático desses animais. Além disso, a produção de IL-5 tanto no tecido hepático quanto em esplenócitos de animais MyD88 KO quando re-estimulados com SEA in vitro, estava diminuída, indicando uma redução na resposta Th2. O esquistossômulo é o estágio de vida do Schistosoma mais susceptível ao ataque pelo sistema imune do hospedeiro. Portanto, o papel da resposta imune inata in vitro, num modelo de ativação de células dendríticas pelo tegumento do esquistossômulo (Smteg) foi avaliado. O Smteg foi capaz de ativar as DCs para produzir IL-12 e TNF- e também para aumentar a expressão das moléculas co-estimuladoras CD40 e CD86. Além disso, utilizando DCs derivadas de camundongos deficientes em MyD88, TLR2 e TLR4 nós demonstramos que a habilidade das DCs em produzir IL-12 e TNF- envolve a interação entre o Smteg/ TLR4 e a via de sinalização dependente de MyD88. Em conjunto, esses resultados indicam que o sistema imune inato participa do reconhecimento inicial de componentes do Schistosoma tanto in vitro quanto in vivo. Esse reconhecimento influencia as mudanças patológicas e imunológicas decorrentes da infecção.