| Summary: | === Calix[n]arenes, macrocyclic compounds of phenolic units linked by methylene groups at 2,6-positions, are widely used as ligands for obtaining organometalic catalysts. Their use as catalysts in absence of metals is, however, poorly explored. This study focused on the synthesis of six calix[n]arenes and their possible use as catalysts in
the synthesis of xanthenones and phthalazines. In the synthesis of xanthenones, p-sulfonic acid calix[4]arene (1.5 mol% in the
absence of solvents) exhibited the highest catalytic efficiency in 1 h-reaction performed with various aromatic aldehydes, -naphthol (or 3,4-methylendioxyfenol) and 1,3-dicarbonyl compounds. Xanthenones were obtained with moderate to good yields (55-
92%). This approach allowed obtaining 59 xanthenones that were further investigated for the antiproliferative activity in vitro against human cancer cells. Among xanthenones, compound 12-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-10,10-dimethyl-9,10-
dihydro-8H-benzo[a]xanthen-11(12H)-one (41) presented a broad spectrum of action when used at 10 g/mL, while compound 9,9-dimethyl-12-phenyl-9,10-dihydro-8Hbenzo[
a]xanthen-11(12H)-one (5) (GI50 = 0,027 g/mL) was as potent as the reference drug doxorubicin (GI50 = 0,024 g/mL) against drug-resistant ovarian (NCI-ADR/RES) cancer cells. A quantitative structure-activity relationship (QSAR) study was performed and two QSAR models were obtained for compounds of Group 1 against U251 and
NCI-H460 cells and indicated that the biological activity of compounds increased with increasing accessible surface area of hydrogen bond donor atoms. In the synthesis of phthalazines, p-sulfonic acid calix[4]arene (1.5 mol% in ethyl lactate) exhibited the highest catalytic efficiency after 10 min of reaction (under microwave irradiation) performed with various aromatic or non-aromatic aldehydes,
phthalhydrazide and dimedone. Aromatic aldehydes provided better yields (31-94%) than did non-aromatic ones (11-35%). This approach allowed obtaining 14 phthalazines that were further investigated for the antiproliferative activity against human cancer cells.
In general, these compounds proved to be little activity against the tested strains. Phthalazine 3,3-dimethyl-3,4-dihydro-1H-indazolo[2,1-b]phthalazine-1,6,11(2H,13H)-
trione (76) was the most promising, with active against drug-resistant ovarian (NCIADR/ RES) and leukemia (K562) cancer cells.
The physicochemical properties calculated for the phthalazines-triones shown that this class of compounds can be identified as promising for the development of compounds with antriproliferative activity, however, it is necessary to the synthesis of new structural analogues for a more detailed study of the potential of this class of substances. === Calix[n]arenos, macrociclos constituídos de unidades fenólicas ligadas por unidades metilênicas, são amplamente empregados como ligantes para a construção de catalisadores organometálicos. Porém, o uso destes macrociclos em catálise na ausência de núcleos metálicos é ainda pouco explorado. Este estudo visou à síntese de seis calix[n]arenos e seus possíveis empregos como catalisadores nas sínteses de xantenonas e ftalazinas. Na síntese das xantenonas, o ácido p-sulfônico calix[4]areno (1,5 mol% na ausência de solvente) apresentou maior eficiência catalítica após 1 hora de reação frente a diferentes aldeídos aromáticos, ß-naftol (ou 3,4-metilenodioxifenol) e compostos 1,3-dicarbonílicos. As xantenonas foram obtidas com rendimentos de 55-92%. Esta metodologia permitiu a obtenção de 59 xantenonas, que foram testadas frente à atividade antiproliferativa de células tumorais humanas in vitro. Dentre as xantenonas, avaliadas o composto 12-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-10,10-dimetil-9,10-diidro-8Hbenzo[a]xanten-11(12H)-ona (41) foi o que apresentou o maior espectro de ação quando empregado a 10 µg/mL, enquanto que o composto 9,9-dimetil-12-fenil-9,10-diidro-8H-benzo[a]xanten-11(12H)-ona (5) (GI50 = 0,027 µg/mL) foi tão potente quanto o fármaco-referência doxorrubicina (GI50 = 0,024 µg/mL) contra as células de câncer de ovário-resistente (NCI-ADR/RES). Um estudo de relações quantitativas entre estrutura e atividade (QSAR) foi realizado e dois modelos de QSAR foram obtidos para os compostos do Grupo 1 frente as células de glioma (U251) e células não-pequenas de pulmão (NCI-H460), indicando que a atividade biológica dos compostos é dependente da área superficial acessível dos átomos doadores de ligação de hidrogênio. Na síntese das ftalazinas, o ácido p-sulfônico calix[4]areno (1,5 mol% em lactato de etila) apresentou maior eficiência catalítica após um período de reação de 10 minutos (sobre irradiação de micro-ondas) entre diferentes aldeídos (aromáticos e nãoaromáticos), ftalidrazida e dimedona. Aldeídos aromáticos proporcionaram melhores rendimentos (31-94%) que os não-aromáticos (11-35%). Esta metodologia permitiu a obtenção de 14 ftalazinas, que foram testadas frente à atividade antiproliferativa de células tumorais humanas. Em geral, esses compostos mostraram-se pouco ativos contra as linhagens avaliadas. Dentre as ftalazinas-trionas testadas, o composto 3,3-dimetil-2,3,4,13-tetraidro-1H-indazolo[1,2-b]ftalazina-1,6,11-triona (76) foi o mais promissor, sendo ativo frente as linhagens de ovário resistente a múltiplos fármacos (NCIADR/RES) e leucemia (K-562). As propriedades físico-químicas calculadas para as ftalazinas-trionas mostraram que esta classe de compostos pode ser apontada como promissora para o desenvolvimento de compostos com atividade antriproliferativa, entretanto, faz-se necessário a síntese de novos análogos estruturais para um estudo mais detalhado do potencial desta classe de substâncias.
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