Complexos anfifílicos de antimônio(V) e composições de fármacos à base de antimônio com ciclodextrina: síntese, caracterização físico-química e potencial terapêutico

• Main Author: Weverson Alves Ferreira
• Other Authors: Cynthia Peres Demicheli
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2010
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-9QQSLQ

=== Leishmaniases are diseases that can produce cutaneous, mucocutaneous or visceral clinical manifestations. The World Health Organization (WHO) included this disease among the six most important endemic diseases in the World, because of its high incidence. The pentavalent antimonials are the first-line drugs used in the treatment of leishmaniasis, however, their toxicity and prolonged parenteral administration limit their clinical use. This thesis presents new formulations for the classical pentavalent antimonials, meglumine antimonate (MA) and sodium stibogluconate (SSG), with -cyclodextrin (-CD) and a new amphiphilic antimony series. These compounds and formulations have been designed to promote the absorption of Sb by the oral route. The SSG, evaluated by elemental analysis, thermal analysis, IR, osmolarity measurements and ESI-MS, showed 1:1, 1:2, 2:2 and 2:3 Sb(V)-ligand complexes. The novel structures proposed for this drug may help to understand its pharmacological properties. Preliminary assays were performed in Swiss mice with SSG and it SSG:-CD 1:1 composition to evaluate the influence of -CD on the absorption of Sb by oral route. A (non-conventional) composition MA:-CD was prepared at 7:1 molar ratio and characterized by thermal analysis, IR, 1H RMN and light scattering spectroscopy. The novel composition was found to act as a sustained drug release system and to promote greater and more prolonged plasma levels of Sb when compared to MA, after administration to Beagle dogs by oral route. This work presents a new modality of release system, based on the Sb-O-(-CD) interaction. Amphiphilic pentavalent antimonials were obtained with the ligands octanoyl N-methyl-glucamide, decanoyl N-methyl-glucamide and dodecanoyl N methyl-glucamide and, when evaluated by elemental analysis, IR, circular dichroism, 1H RMN and ESI-MS, revealed the formation of 1:3 Sb(V)-ligand complexes. The preliminary tests of these compounds carried out in Swiss mice, with the aim of evaluating the impact on the absorption of Sb by the oral route, showed very promising results. The amphiphilic character of these new antimonials allows us to propose for the first time innovative antimony-based formulations for the topical treatment of cutaneous leishmaniasis. === As leishmanioses são enfermidades que podem produzir manifestações cutâneas, mucocutâneas e viscerais. A alta incidência desta doença levou a Organização Mundial da Saúde (OMS) a incluí-la entre as seis mais importantes endemias do mundo. Os antimoniais pentavalentes são os medicamentos de primeira escolha no tratamento das leishmanioses, porém, sua toxicidade e administração parenteral prolongada limitam seu uso clínico. Essa tese apresenta novas formulações para os antimoniais pentavalentes clássicos, antimoniato de meglumina (AM) e estibugluconato de sódio (SSG), com a -ciclodextrina (-CD) e uma nova série anfifílica de antimoniais pentavalentes. Estes compostos e formulações foram planejados com intuito de promover a absorção de Sb por via oral. O SSG, avaliado por análise elementar, análise térmica, IV, estudos de osmolaridade e ESI-MS, apresentou complexos Sb(V)-ligante 1:1, 1:2, 2:2 e 2:3. As estruturas inéditas propostas para esta droga poderão ajudar a compreender sua farmacologia. Ensaios preliminares foram realizados em camundongos Swiss a partir do SSG e da composição SSG:-CD 1:1 visando avaliar a influência da -CD na absorção de Sb por via oral. Uma composição AM:-CD foi preparada na relação molar 7:1 e caracterizada por análise térmica, IV, RMN de 1H e espectroscopia de correlação de fótons. Além de promover uma maior absorção oral de Sb em cães da raça Beagle, esta composição atuou como sistema de liberação sustentada, e conseguiu prolongar os níveis plasmáticos de Sb em relação ao AM. Este trabalho apresenta uma nova modalidade de liberação, baseada na interação Sb-O-(-CD). Os antimoniais pentavalentes anfifílicos foram obtidos com os ligantes octanoil N-metil-glucamida, decanoil N-metil-glucamida e dodecanoil N-metilglucamida, e ao serem avaliados por análise elementar, IV, dicroísmo circular, RMN de 1H e ESI-MS, revelaram a formação de complexos Sb(V)-ligante 1:3. Os ensaios preliminares realizados em camundongos Swiss a partir destes compostos, visando modular a absorção de Sb por via oral, mostraram resultados muito promissores. O caráter anfifílico destes novos antimoniais também permite propor formulações para o tratamento tópico da leishmaniose cutânea, até então inexistente.