Complexos de Cu(II) de algumas fluorquinolonas: sínteses, atividade anti-T.cruzi e investigação do mecanismo de ação

• Main Author: Darliane Aparecida Martins
• Other Authors: Leticia Regina de Souza Teixeira
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2011
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-8TJP98

=== Chagas disease, caused by the Trypanosoma cruzi protozoa, is an endemic parasitosis which affects about 12 million people in Latin America. The only two available drugs for the treatment of Chagas disease are Nifurtimox and Benznidazole, but both exhibit grave side effects. The limitations of the current chemotherapy for this illness justify the search for new drug candidates that could be effective and selective against this parasite, but with low toxicity and low costs. Fluorquinolones are an important class of synthetic antibacterial agents whose anti-parasitic activity was reported in the literature, especially against the Leishmania panamensis. Taking into account that metal complexes could be more active that their free ligands, in this work we prepare Cu(II) complexes of norfloxacin (NOR), levofloxacin (LEVO) and sparfloxacin (SPAR), containing or not pyridine (py), 2,2- bipyridine (bipy) or 1,10-phenantholine as co-ligands. The complexes were evaluated for their ability to suppress in vitro the growth of tripomastigote forms of Trypanosoma cruzi. Twelve new complexes were obtained: [CuCl2(H2O)(L)], [CuCl2(py)(L)], [CuCl(bipy)(L)]Cl and [CuCl2(fen)(L)] (L = NOR, LEVO e SPAR). In all cases the ligands coordinate with the metal centre via both the pyridone and one carboxylate oxygen in the neutral zwitterionic form. Complexes containing 1,10-phenanthroline as co-ligands revealed to be the most active among all studied compounds. The interaction of the complexes with DNA has been investigated using UV-vis spectroscopy. The affinity of the complexes with bovine serum albumin (BSA) was also investigated using fluorescence spectroscopy, since this protein is responsible for drug transportation in mammals. The intrinsic biding constants for drug-DNA interactions were found in the 103 a 105 M-1 range and are supposed to be due to intercalation with cleavage of the secondary structure of DNA. The binding constants for drug-BSA interaction were found in the 105 e 106 M-1 range, i.e., the studied compounds are revealed to have more affinity with BSA. In short, with this work we believe to have contributed to a better understanding not only of the fluorquinolones and their metal complexes chemistry, but of their antiparasitic properties as well. === A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma parasitose endêmica com cerca de 12 milhões de casos na América Latina. As duas únicas drogas usadas para o tratamento da doença são o Nifurtimox e a Benznidazole, que causam sérios efeitos colaterais. As limitações da corrente quimioterapia para esta enfermidade justificam a busca por novos fármacos e estimulam o desenho, síntese e pesquisa de agentes que possam ser efetivos e seletivos contra este parasito, mas que exerçam baixa toxicidade e cuja produção envolva baixo custo. As fluorquinolonas, uma importante classe de antibióticos sintéticos, tiveram sua atividade antiparasitária relatada na literatura, especialmente frente a Leishmania panamensis. Levando-se em consideração que complexos metálicos podem ser mais ativos que seus ligantes livres, preparamos complexos de Cu(II) de norfloxacina (NOR), levofloxacina (LEVO) e esparfloxacina (SPAR), contendo ou não os seguintes coligantes: piridina (py), 2,2'-bipiridina (bipy) ou 1,10-fenantrolina (fen) e testamos sua atividade frente as formas tripomastigotas do T.cruzi. Doze complexos foram obtidos do tipo [CuCl2(H2O)(L)], [CuCl2(py)(L)], [CuCl(bipy)(L)]Cl e [CuCl2(fen)(L)] (L = NOR, LEVO e SPAR), nos quais os ligantes coordenam-se ao íon Cu(II) na forma zwiteriônica e de modo bidentado através da carbonila cetônica e da carbonila do ácido carboxílico. Dentre esses compostos aqueles contendo fenantrolina mostraram ser os mais promissores como agentes tripanocipas. As propriedades de ligação dos complexos com o ADN foram investigadas através de espectroscopia de UV-vis. A afinidade dos complexos pela albumina bovina (BSA) foi igualmente estudada, por espectroscopia de fluorescência, uma vez que essa proteína é responsável pelo transporte de drogas nos mamíferos. As constantes de interação droga-ADN são da ordem de 103 a 105 M-1 e a interação ocorre via intercalação com clivagem da estrutura secundaria do ADN. As constantes de interação droga-BSA são da ordem de 105 e 106 M-1, ou seja, as drogas estudadas têm maior afinidade pela BSA do que pelo ADN. Em resumo, acreditamos que com esse trabalho contribuímos para um melhor conhecimento da química das fluorquinolonas e de seus complexos metalicos e de suas diversas propriedades antiparasitárias.