| Summary: | === TNF-á plays an important role in reperfusion-induced tissue injury and
lethality. Here, we assessed the effect of PKF242-484 and PKF241-466, two dual inhibitors of TNF-á converting enzyme (TACE) and matrix
metalloproteinases (MMPs). We examine the role of these enzymes
modulating TNF-á levels in tissue and serum after ischemia and reperfusion of the superior mesenteric artery in mice using lethality and the extent of tissue injury. Reperfused animals that received PKF242-484 or PKF241-466 treatment had a dose dependent reduction of TNF-á concentrations in serum. In agreement with this last result, both drugs were able to delay and partially inhibit lethality induced by ischemia and reperfusion. Maximal inhibition occurred at 10 mg/kg. TACE and MMPs inhibitors reduced reperfusion associated local and remote tissue injury, as assessed by changes in vascular permeability, neutrophil recruitment and haemorrhage. In addition, PKF242-484 or PKF241-466 markedly reduced the production of TNF-á, KC and MCP-1 in intestine and lungs of animals which underwent reperfusion. In contrast, nor PKF242-484 or PKF241-466 affected the elevations of serum and tissue levels of anti-inflammatory cytokine IL-10. To test the relevance of MMP in these results we used a specific inhibitor of MMP which possesses no effect on TACE, FN-439. The treatment with 10 mg/kg of FN-439 decreased MMPss activities assessed by zimography but showed no effects on lethality nor could reduce production of soluble TNF-á . No changes in other measured inflammatory parameters were observed. PKF242-484 and PKF241-466, a novel dual TACE and MMPs inhibitors, were effective in improving reperfusion-associated tissue injury and systemic inflammation. Combined TACE and MMPs inhibitors may be effective co-adjuvants in treatments of injuries that follow reperfusion of an ischemic vascular territory. Treatment with specific inhibitors of MMP in this model showed no advantages. Inhibition of TACEs ability in shed TNF-á seems to be the main mechanism involved in this beneficial response. === O TNF-á tem um papel importante na letalidade e nas lesões que
acompanham a reperfusão. Nesse trabalho, nós avaliamos o efeito de dois inibidores duais da enzima conversora de TNF-á (TACE) e das
metaloproteinases de matriz (MMP), denominados PKF242-484 e PKF241-466. Nós examinamos o papel destas enzimas na modulação dos níveis séricos e teciduais de TNF-á após lesão de isquemia e reperfusão da artéria mesentérica superior em camundongos, observando a letalidade e a extensão da lesão tecidual. Animais que durante a reperfusão foram tratados com PKF242-484 ou PKF241-466 apresentaram uma redução dosedependente dos níveis séricos de TNF-á. De acordo com esse resultado, esses dois compostos foram capazes de retardar ou prevenir parcialmente a letalidade que acompanha as lesões de isquemia reperfusão. A inibição máxima ocorreu com a dose de 10 mg/Kg. Os inibidores duais da TACE e das MMPs reduziram as lesões associadas à reperfusão localmente e à distância, avaliadas pela alteração da permeabilidade vascular, recrutamento de neutrófilos e grau de hemorragia. Além disso, PKF242-484 ou PKF241-466 reduziram a produção de TNF-á, KC e MCP-1 no intestino e pulmão de animais submetidos à reperfusão. Em contraste, nem PKF242-484 ou PKF241-466, afetaram as concentrações séricas e teciduais de IL-10, uma citocina antiinflamatória. Para testar a relevância da inibição das MMPs nesses resultados acima, nós utilizamos um inibidor específico de MMPs que não possui efeito inibitório na TACE, o FN-439. O tratamento com 10 mg/Kg de FN-439, inibiu a atividade das MMPs avaliadas por zimografia mas não demonstrou efeito na letalidade nem foi capaz de reduzir a produção de TNF-á solúvel. Não observamos alterações nos demais parâmetros inflamatórios de lesão tecidual. PKF242-484 e PKF241-466, novos inibidores duais da TACE e das MMPs foram efetivos em melhorar as lesões teciduais associadas à reperfusão assim como a resposta inflamatória sistêmica. A utilização desses compostos pode ser um coadjuvante no tratamento das lesões que acompanham a reperfusão de territórios vasculares isquêmicos. Tratamento com inibidores específicos das MMPs não demonstrou benefício nesse modelo. A inibição da capacidade de clivagem de TNF-á pela TACE parece ser o principal mecanismo envolvido na resposta benéfica com o uso de PKF242-484 ou PKF241-466.
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