Planejamento por modelagem molecular e síntese de inibidores potenciais de serino proteases

• Main Author: Ana Carolina de Oliveira
• Other Authors: Ricardo Jose Alves
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2009
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/LFSA-7T6JHK

=== Serine proteases are a class of enzymes of great therapeutic importance. Their role in critical biological processes like digestion, blood coagulation, fibrinolysis and immune response make them promising targets for the development of new drugs. Aiming at the synthesis of potential serine protease inhibitors a set of ten molecules was subjected to a molecular modeling study (docking) using the AutoDock 3.0.5 program. The goal of this study was to determine the binding affinity and modes of binding of the potential inhibitors to â- trypsin. â-trypsin was chosen for the present work because it is considered a model for the study of serine proteases. Among the compounds subjected to docking four were selected for synthesis. Compounds 1,3-bis(1-naftiloxi)-2-[(4-amidinobenzoil)amino]propane (7) and 1,3- bis(2-naftiloxi)-2-[(4-amidinobenzoil)amino]propane (8) were chosen because of their higher affinity as expressed by their higher pKi values as compared to the other compounds. N-(4-nitrofenil)-4-amidinobenzamide (1) and N-benzil-4- amidinobenzamide (2) were those with the lower pKi values and they were selected for synthesis for method validation reasons. The compounds 2, 7 and 8 were obtained successfully and they will be evaluated in enzymatic assays to be carried out in the laboratory of collaborators of the present project (professor Amintas Fabiano de Souza and professor Marcelo Matos Santoro). The attempts to synthesize 1 resulted in starting material recovery or in the isolation of p-nitroaniline, a hydrolysis product. === Serino proteases são uma classe de enzimas de grande importância terapêutica. Seu papel em processos biológicos críticos como digestão, coagulação sanguínea, fibrinólise e resposta imune tornam-nas um promissor alvo para o desenvolvimento de novos fármacos. Com o objetivo de se sintetizar potenciais inibidores de serino proteases um conjunto de dez moléculas foi submetido a um estudo de modelagem molecular (docking), empregando-se o programa AutoDock 3.0.5, com o fim de se determinar a afinidade e o modo de interação entre a â-tripsina e os potenciais ligantes. A â- tripsina foi escolhida para o presente trabalho por ser considerada um modelo de estudo na classe das serino proteases. Dentre os ligantes submetidos ao docking quatro foram selecionados para síntese. Os compostos 1,3-bis(1-naftiloxi)-2-[(4-amidinobenzoil)amino]propano (7) e 1,3- bis(2-naftiloxi)-2-[(4-amidinobenzoil)amino]propano (8) apresentaram maiores valores de pKi do que os demais compostos e por isso foram escolhidos para síntese. N-(4-nitrofenil)-4-amidinobenzamida (1) e N-benzil-4-amidinobenzamida (2) foram aqueles com os menores valores de pKi e sua escolha para síntese foi baseada na necessidade de se validar o método computacional empregado. Os ligantes 2, 7 e 8 foram obtidos com sucesso e serão submetidos a ensaios enzimáticos nos laboratórios de colaboradores do presente projeto (professores Amintas Fabiano de Souza Figueiredo e Marcelo Matos Santoro). As tentativas de síntese de 1 levaram à recuperação do material de partida ou a um produto de hidrólise de 1, a p-nitroanilina.