Síntese de inibidores potenciais de glicosamina-6-fosfato sintase e de (1,3)--D-glicana sintase e de análogos da neamina

• Main Author: Ana Carolina de Oliveira
• Other Authors: Ricardo Jose Alves
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2013
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/EMCO-9DNGUK

=== The spread of infections caused by pathogenic fungi remains a serious problem for contemporary medicine and the need to develop new antifungal agents is evident in view of the limitations of the drugs of the currently available therapeutic arsenal. The exploitation of selective molecular targets has proved to be an effective strategy in identifying new potent compounds. Thus, in the present work the synthesis and antimicrobial evaluation of lipophilic analogs of Lglutamine, potential inhibitors of GlcN-6-P synthase, enzyme that catalyzes the synthesis of glucosamine-6-phophate, precursor of chitin, important structural constituent of the fungal cell wall is proposed Eleven analogs of L-glutamine were successfully synthesized. Another enzyme which has been investigated as a target for the development of new antifungal agents is 1.3-b-D-glucan synthase responsible for catalyzing the synthesis of 1,3- b-D-glucans. The papulacandins are naturally occurring substances that inhibit the action of this enzyme. A new analogue of papulacandin D planned by simplification molecular was achieved successfully. Finally, the synthesis of three new neamine analogues, prepared by metathesis reaction was also proposed. In the present work the synthesis of one of these compounds was accomplished. Besides, there were important advances in the synthetic route to the two other compounds, including a successful preparation of the key intermediate prepared by cross methathesis. === A disseminação de infecções causadas por fungos patogênicos permanece como um grave problema para a medicina contemporânea e a necessidade do desenvolvimento de novos agentes antifúngicos é evidente diante das limitações dos fármacos que constituem o atual arsenal terapêutico. A exploração de alvos moleculares seletivos tem-se mostrado uma estratégia eficaz na identificação de novas substâncias potentes e com baixa toxicidade. Com base nisso planejou-se no presente trabalho a síntese e a avaliação antimicrobiana de análogos lipofílicos da L-glutamina, potenciais inibidores da GlcN-6-P sintase, uma enzima que catalisa a síntese de glicosamina-6-fosfato, precursor da quitina, importante componente da parede celular fúngica. Foram sintetizados com sucesso onze análogos da L-glutamina. Outra enzima que vem sendo explorada como alvo para o desenvolvimento de novos antifúngicos é a 1,3-b-D-glicana sintase, responsável por catalisar a síntese das 1,3- b-Dglicanas. As papulacandinas são substâncias de origem natural, que inibem a ação dessa enzima. Um novo análogo da papulacandina D planejado por simplificação molecular foi obtido com sucesso. Também foi planejada no presente trabalho a síntese de novos análogos da neamina, preparados por reação de metátese. Planejou-se, inicialmente a obtenção de três novos análogos, sendo que a síntese de um deles é descrita no presente trabalho. Além disso, foram feitos importantes avanços nas rotas de síntese para os outros dois análogos, incluindo uma bem sucedida reação de metátese cruzada, que levou à obtenção de intermediários-chave da síntese.