| Summary: | === Infection is the main complication in neutropenic patients. Fever, usually the only clinical manifestation of infection in these patients, might be a late sign, with consequent delay in the onset of antibiotic therapy. Our hypothesis is that the use of inflammatory markers may allow an earlier diagnosis of infectious complications and potentially improve the outcomes in neutropenic patients. In an observational prospective single centre study, we evaluate the role of serum interleukin-8 (IL-8), inducible protein-10 (IP-10), tumor necrosis factor alpha (TNF-a), soluble receptors sTNFRI and sTNFRII, monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1),
macrophage inflammatory protein (MIP-1a), procalcitonin and eotaxin in 32 afebrile neutropenia events occurring in 26 hematological hospitalized patients. Blood samples were obtained in three different clinical periods: in the first day of neutropenia, the day before fever and in the day of fever. Patients were followed up to the 28th day, hospital discharge or death. The median age was 36 (range: 18 to 69) year-old and acute myeloid leukemia (AML) was the most common diagnosis (9 patients). Ten patients undertook a bone marrow transplant. Eight patients did not become febrile during the study procedures. Taking the whole population (32 events of neutropenia), sTNFRI, sTNFRII and IL-8 levels showed a
progressive increase pattern during the follow-up. There were a significative increase in sTNFRI levels (p=0,029) just prior to the fever episode as compared to the patients that did not presented fever. In a subgroup of non-transplanted patients, there were a significative increase in sTNFRI and MCP-1 levels (p=0,041 and p=0,042, respectively) just prior to the febrile episode as compared to afebrile
neutropenic patients. In the so-called day of fever, all samples were undertaken with a median time of 11 hours (range: 1 to 15 hours) before fever episode. Using ROC curves, a cut-off of 1514 pg/mL for sTNFRI in fever day was able to discriminate between neutropenic patients that will or will not present fever, with sensibility of 65%, specificity of 87%, positive and negative predictive value of 93% and 46%, respectively. In a subgroup of non-transplanted patients, the same cut-off for sTNFRI in fever day was able to discriminate between neutropenic patients that will or will not present fever with sensibility of 71%, specificity of 87%,
positive and negative predictive value of 91% and 63%, respectively. TNF-a, sTNFRII, IL-8, MIP-1a, IP-10, eotaxin and procalcitonin were not able to discriminate among neutropenic patients that will present or not a febrile episode. Conclusion: Daily measurement of sTNFRI during neutropenia could predict occurrence of fever in onco-hematological patients. This could result in a shorter time to start antibiotic treatment and, consequently, improve prognosis. A large prospective trial is needed to confirm these data. === A infecção constitui a principal complicação em pacientes neutropênicos. A febre representa, geralmente, o único indício de infecção nesses pacientes, mas pode ser um sinal tardio, com consequente demora na instituição de antimicrobianos. O objetivo desse estudo foi avaliar a capacidade de diversos marcadores inflamatórios de predizerem a ocorrência de febre nestes pacientes.
Foram incluídos, entre setembro de 2008 e março de 2009, 32 eventos de neutropenia (neutrófilos £ 1.000 células/mm3) induzida por quimioterapia ou secundária à doença de base, ocorridos em 26 adultos portadores de doenças hematológicas, internados no Hospital das Clínicas da UFMG. Avaliou-se consecutivamente, os níveis séricos dos seguintes marcadores inflamatórios: interleucina 8 (IL-8), proteína induzida 10 (IP-10), fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e seus dois receptores solúveis tipos I e II (sTNFRI e sTNFRII), proteína quimiotáxica de monócitos (MCP-1), proteína inflamatória de macrófago 1 (MIP-
1a), procalcitonina e eotaxina. Oito eventos de neutropenia não evoluíram com febre. Nestes, analisou-se as dosagens dos marcadores em três momentos: dia seguinte à inclusão no estudo, correspondente à mediana do período de permanência no estudo e correspondente à mediana do último dia do estudo. Dos 24 episódios que evoluíram com febre, considerou-se as amostras do dia seguinte à inclusão no estudo, do dia que antecedeu à febre e do dia da febre. Dos 26 pacientes, a mediana de idade foi de 36 anos (18 a 69 anos) e a doença de base mais frequente foi leucemia mieloide aguda em nove; 10 foram
submetidos a transplante de medula óssea. Analisando toda a população, observou-se aumento progressivo na mediana dos níveis séricos de sTNFRI, sTNFRII e IL-8 nos três momentos desde a inclusão até o último dia de coleta. A mediana do valor de sTNFRI no dia que ocorreu a febre mostrou-se significativamente mais elevada nos episódios febris (p=0,029), quando comparados com os afebris. Nos neutropênicos não transplantados, registrou-se elevação significativa nos níveis do sTNFRI (p=0,041) e da MCP-1 (p=0,042) nos pacientes que apresentaram febre em relação aos afebris. Para o sTNFRI,
identificou-se valor de corte de 1.514 pg/mL para a discriminação entre os febris e os afebris, com sensibilidade de 65%, especificidade de 87%, valores preditivos positivo (VPP) de 93% e negativo (VPN) de 46% e acurácia de 70%. Nos neutropênicos não transplantados, o mesmo ponto de corte para o sTNFRI no dia da febre apresentou sensibilidade de 71%, especificidade de 87%, valores preditivos de 91% (positivo) e 63% (negativo) e acurácia de 77%. Os níveis de IL- 8, IP-10, TNF-a, sTNFRII, MIP-1a, Procalcitonina e da eotaxina não foram preditores de febre. Considerando-se todos os episódios de febre, a coleta das
amostras dos marcadores inflamatórios antecedeu o momento desta em 11 horas (mediana; variação de 1 a 15 horas). Concluiu-se que o seguimento diário dos níveis séricos dos marcadores inflamatórios sTNFRI e MCP-1 pode predizer o surgimento de febre em pacientes onco-hematológicos neutropênicos. Estes achados devem ser confirmados com estudo prospectivo envolvendo número mais alto de pacientes e com análise de custo-efetividade.
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