| Summary: | === Introdução: É bem estabelecido que o Sistema Renina Angiotensina (SRA) está envolvido na fibrose renal e cardíaca, a partir das ações profibróticas e mitogênicas da Angiotensina II (Ang II). Evidências crescentes indicam que o SRA está também envolvido na fibrose hepática. Tem sido relatado que a Ang II induz contração e proliferação de células estreladas hepáticas. A Ang II também aumenta o fator de crescimento e transformação beta 1 (TGFb1) e a expressão do gene para o colágeno I. No entanto, o papel de outros peptídeos angiotensinérgicos, além da Ang II, ainda não foi avaliado. Muitos estudos têm mostrado que o heptapeptídeo Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] exerce efeitos contra-regulatórios à Ang II, tais como vasodilatação e ações anti-mitogênicas e anti-fibrogênicas. O objetivo do presente estudo foi, então, de avaliar o papel da Ang-(1-7) em um modelo experimental de ligadura do ducto biliar comum em ratos, que mimetiza as doenças obstrutivas da árvore biliar como a atresia das vias biliares. Metodos: Ratos Wistar machos, pesando de 220 a 300 gramas, foram submetidos à cirurgia de ligadura e secção do ducto biliar comum e divididos em quatro grupos de acordo com o tempo após o procedimento (uma semana, n=5; duas semanas, n = 8; quatro semanas n = 7; seis semanas, n = 7). Um grupo controle foi submetido à cirurgia fictícia, que consistiu na abertura com manipulação das vias biliares, sem ligadura (n = 12). Ao final do período experimental foram coletados sangue, urina de 24 horas e fragmentos de tecido hepático para determinação dos componentes do SRA por radioimunoensaio, parâmetros de função renal (creatinina sérica, clearance de creatinina, osmolalidade urinária e clearance de água livre) e hepática por técnicas convencionais de laboratório (aminotransferases, bilirrubina total e direta e albumina) e exame histopatológico pelas colorações de hematoxilina-eosina e tricrômico de Masson. Para avaliar o papel do bloqueio da Ang-(1-7) endógena nos estágios iniciais da fibrose hepática, um grupo adicional de ratos foi submetido à ligadura do ducto biliar e, simultaneamente à infusão contínua de veículo ou do composto A-779, antagonista do receptor Mas da Ang-(1-7), durante uma semana. Ao término deste período, foi retirado o fígado e realizada análise histológica e determinaçào dos níveis teciduais de hidroxiprolina e TGF-b1, a fim de avaliar a influência do bloqueio à ação da Ang-(1-7) endógena no processo fibrogênico. A comparação dos dados obtidos nos diferentes grupos foi feita por análise de variância seguida pelo teste de Student Newmann-Keuls, utilizando o programa SPSS versão 3.0. Os dados foram expressos como médias desvio padrão e o nível de significância estatística considerado foi o de p < 0.05.
Resultados: Perfil do SRA: Conforme a tabela abaixo, nossos dados mostram uma ativação global do SRA em ratos com fibrose hepática. A ARP e os níveis de Ang I exibiram elevação significativa nos grupos 2 (quatro semanas) e 3 (6 semanas) comparados com o grupo controle (cirurgia fictícia). No entanto, nenhuma diferença foi observada entre a ARP e os níveis de Ang I nos ratos do grupo 1 (2 semanas) comparado com o grupo controle. Foi também verificado um aumento progressivo de Ang II e de Ang-(1-7) de acordo com o tempo após a ligadura (2, 4 e 6 semanas), apresentando valores significativamente mais elevados que o grupo controle. Parâmetros de renal e hepática: Como esperado, os animais apresentaram uma deterioração crescente dos parâmetros de função renal e hepática, positivamente correlacionados com o tempo de ligadura. Houve aumento significativo dos níveis de aminotransferases, bilirrubinas e fosfatase alcalina em todos os grupos comparados com o grupo controle (p< 0.05). Uma redução progressiva e significativa da albuminemia também foi observada. Em relação à função renal, os ratos do grupo 1 mostraram uma tentativa de compensar o desequilíbrio hidroeletrolítico produzido pela disfunção hepática, através de um aumento do clearence de água livre e redução da osmolalidade urinária e creatinina sérica, em comparação com grupo controle (p < 0,05). Já nos ratos dos grupos 2 e 3 foi observada deterioração progressiva dos mecanismos de compensação renal, evidenciada pelo aumento significativo da creatinina sérica, queda do clearance de creatinina e diminuição da excreção de água livre. Análise histológica: A progressão da fibrose hepática, caracterizada pela crescente expansão portal e desenvolvimento de pontes fibróticas, foi claramente observada de acordo com o tempo de cirurgia. Papel da Ang-(1-7) endógena: Nos animais tratados com o antagonista A-779 observou-se um processo de fibrose hepática mais acentuado, evidenciado pela piora histológica e pelo aumento dos níveis de hidroxiprolina e TGF-b1 no fígado. Conclusão: Este estudo mostrou, pela primeira vez, um possível papel da Ang-(1-7) na fibrose hepática e sugere que a modulação do metabolismo do SRA pode-se tornar uma nova estratégia terapêutica para as doenças hepáticas progressivas. Nesse sentido, abrem-se perspectivas para o desenvolvimento de tratamentos coadjuvantes para enfermidades como a atresia de vias biliares, utilizando agonistas e antagonistas do SRA.
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