Dor neuropática: contribuição da inflamação para a sua gênese e proposta de intervenção terapêutica

• Main Author: Leandro Francisco Silva Bastos
• Other Authors: Marcio Flavio Dutra Moraes
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2013
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-9AJFK7

=== Neuropathic pain has been currently widely studied. However, the pathophysiological processes that lead to its genesis are poorly known and, consequently, there is a paucity of therapeutic tools to treat the patients with these chronic painful conditions. Initially, the time course for development of hyperalgesia and allodynia after chronic constriction injury (CCI) of rat sciatic nerve was examined. Hyperalgesia was detectable three days after CCI and allodynia was detectable seven days afterwards. Next, we observed the intraneural, but not perineural, administration of dexamethasone at the moment of CCI (day 0) delayed the development of both hyperalgesia and allodynia. Then, we evaluated for 33 days the effect induced by a perineural implant containing dexamethasone on the development of mechanical allodynia. This systemic treatment prevented the development of allodynia for weeks, whereas the allodynia remained unaffected when the implantation was performed 12 days after CCI, a time point at which allodynia was fully developed. The delay of allodynia development is associated with peripheral antineuroinflammatory effect, as we observed reduced activation of nuclear factor B in dorsal root ganglia in rats subjected to dexamethasone perineural implantation simultaneously to constriction. As well as dexamethasone, minocycline induces pleiotropic anti-inflammatory effects, but in contrast to dexamethasone, minocycline inhibits fully established allodynia in models of neuropathic pain. However, minocyclines antibiotic and divalent cation (Ca2+; Mg2+) chelating effects detract from its potential clinical utility. Therefore, it was investigated the potential effect induced by a non-antibacterial, non-chelating minocycline derivative on the allodynia induced by CCI in mice. Either minocycline or its derivative (12S-hydroxy-1, 12-pyrazolinominocycline PMIN i.p. injection) induced antiallodynic effect when administered 21 days after CCI. An initial investigation of its anti-inflammatory mechanisms was performed and showed that this chemically modified tetracycline reduced the PGE2 production by cultured primary rat microglial cells stimulated with lipopolysaccharide (LPS) and inhibited toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4 signaling in transfected HEK293 cells stimulated with PAM3CSK4and LPS, respectively. The present study reinforces the evidence that inflammatory/immune response is essential for the development of experimental neuropathic pain andsupports the conduction of clinical studies to evaluate the usefulness of PMIN as analgesic, especially because chemically modified tetracyclines are potentially safer than conventional tetracyclines as they do not exhibit antibacterial and chelating activities. === Dores de origem neuropática têm sido amplamente estudadas. No entanto, sabe-se pouco sobre os processos fisiopatológicos que levam ao seu desenvolvimento e, como consequência, há poucas opções terapêuticas para alívio dessas dores. Inicialmente, foi avaliado o curso temporal para desenvolvimento de hiperalgesia e alodínia após a constrição de nervo ciático em ratos. A hiperalgesia se estabeleceu em três dias após a constrição e a alodínia se estabeleceu em sete dias. Em seguida, observou-se que a injeção intraneural, mas não perineural, de dexametasona no momento da constrição (dia 0) retardou o desenvolvimento tanto da hiperalgesia quanto da alodínia. Então, foi avaliado durante 33 dias o efeito induzido pelo implante perineural de dexametasona sobre o desenvolvimento de alodínia mecânica. O implante de dexametasona retardou a gênese de alodínia por semanas. Por outro lado, quando a implantação foi realizada 12 dias após a constrição, momento em que a alodínia estava plenamente estabelecida, não foi observado efeito antialodínico. O retardo no desenvolvimento de alodínia induzido pela dexametasona está associado com efeito antineuroinflamatório periférico, uma vez que houve redução da translocação de fator nuclear B nos gânglios da raiz dorsal em ratos submetidos à implantação perineural de dexametasona simultaneamente à constrição.Assim como a dexametasona, a minociclina é um fármaco que induz efeitos anti-inflamatórios pleiotrópicos, mas, ao contrário da dexametasona, reduz alodínia em modelos de dor neuropática já estabelecida. No entanto, os efeitos antibacteriano e quelante de cátions bivalentes (Ca2+; Mg2+) induzidos por essa tetraciclina diminuem o interesse no potencial uso dessa tetraciclina como analgésico. Portanto, foi investigado o efeito induzido por um derivado não antibacteriano da minociclina sobre a alodínia induzida pela constrição do nervo ciático em camundongos. Observou-se que tanto a minociclina quanto o seu derivado sintético (12S-hidróxi-1,12-pirazolinominociclina PMIN i.p.) induziram efeito antialodínico quando administrados 21 dias após a constrição. A PMIN reduziu a produção de PGE2 em culturas de células microgliais estimuladas com LPS e as sinalizações via receptor toll-like 2 humano (hTLR2) ou hTLR4 em células HEK293 induzidas por PAM3CSK4 e LPS, respectivamente. O presenteestudoreforça as evidências de que a resposta inflamatória é essencial para o desenvolvimento de dor neuropática experimental e sustenta a proposta de teste da possível utilidade clínica da PMIN para alívio de dor neuropática, uma vez que as tetraciclinas quimicamente modificadas apresentam segurança potencialmente superior à das tetraciclinas convencionais por não apresentar atividades antibacteriana e quelante.