Uso de nanocompostos como potencial estratégia farmacológica no controle da resposta inflamatória associada à doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) induzida em camundongos

• Main Author: Priscila Teles de Toledo Bernardes
• Other Authors: Vanessa Pinho da Silva
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2012
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-8YBH9Y

=== Graft-versus-host disease (GVHD) is the greatest complication limiting the clinical utility of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), in which lymphocytes of donors (graft) are activated in response to host antigen. This elicits a cytokine cascade involving cytokine/chemokine production resulting in enhanced expression of major histocompatibility complex (MHC) and costimulatory molecules on tissue antigen-presenting cells (APCs). Donor T cells subsequently become activated through recognition of host alloantigens and differentiate into effector T cells that recruit other cell types and lead to local inflammation and target tissue destruction. The recruitment of leukocytes to target organs is controlled by complex interaction between adhesion molecule, production of chemokine/cytokine and reactive oxygen species (ROS). Fullerols are nanocomposites with closed symmetry structure and anti-inflammatory and anti-oxidant properties that work as free radical scavengers. So, this study aimed to verify the effects of fullerol in a pathogenesis and development of GVHD using a model of adoptive transfer of splenocytes from C57BL/6J mice to B6D2F1 mice. The treatment with fullerol reduced mortality and severity of clinical signs of GVHD. This protection was associated with reduced production of ROS in liver and spleen. Further, the treatment with fullerol reduced production of pro-inflammatory cytokines and chemokines (IFN, TNF, CCL2, CCL3, CCL5), leukocytes accumulation in liver and provide lesser hepatic injury and bacterial translocation after twenty days of disease. Similarly, treatment with apocynin, which was given to WT transplanted mice, also resulted in reduced mortality and less weight loss and clinical scores. We suggest that strategies aimed at blocking the action of ROS may be useful in the treatment of GVHD. Then, in this study the fullerol was effective in reducing GVHD inflammatory response associated with GVHD in murines an could be relevant therapeutic strategies for this disease. === A doença do enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) é uma doença secundária ao transplante de células hematopoiéticas, sendo a maior limitação desta terapia e ocorre quando linfócitos do doador tornam-se ativados em resposta aos antígenos do hospedeiro causando danos a vários órgãos, dentre eles, o fígado, podendo levar à morte do paciente. A GVHD está associada à resposta inflamatória com liberação de mediadores inflamatórios, tais como citocinas, quimiocinas e espécies reativas de oxigênio (ROS). Os fuleróis são nanocompostos com propriedades anti-inflamatórias e anti-oxidantes com estrutura simétrica e estável e funciona como uma esponja de radicais livres. Baseado nestas propriedades, o presente estudo teve por objetivo verificar o efeito do fulerol no desenvolvimento da patogênese da GVHD. Para isto, utilizamos um modelo de transplante semi-alogênico, no qual esplenócitos de camundongos C57 foram transferidos para camundongos B6D2F1 (C57 x DBA) previamente irradiados. O tratamento com fulerol diminuiu a mortalidade, ocorrência e gravidade de sinais clínicos da GVHD. Esta proteção está ligada à redução dos níveis de ROS no fígado e baço de animais tratados com este nanocomposto. Corroborando este dado, observou-se nos camundongos tratados com fulerol uma diminuição no acúmulo de leucócitos, menor lesão histopatológica e menores níveis de IFN, TNF, CCL2, CCL3, CCL5 no fígado após o vigésimo dia da doença. Além disto, a translocação bacteriana para o sangue, a cavidade peritoneal e o fígado de animais tratados com fulerol foi significativamente menor quando comparada aos animais com GVHD sem o tratamento. Para verificar se a atividade anti-oxidante poderia ser um mecanismo de proteção associada ao fulerol, utilizamos também, o tratamento com apocinina(3mg/Kg/dia). A apocinina induziu melhora dos sinais clínicos e aumento da sobrevivência dos camundongos com GVHD semelhante ao tratamento com fulerol, sugerindo que estratégias que atuem sobre ROS podem ser importantes no controle desta doença. Sendo assim, o fulerol pode ser uma estratégia promissora a ser utilizada no tratamento da GVHD.