Estudo dos mecanismos envolvidos nas alterações cardíacas em um modelo murino de dengue (DENV-3)

• Main Author: Lucas Miranda Kangussu Gomes Oliveira
• Other Authors: Daniella Bonaventura
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2012
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-8UAJN6

=== The dengue virus, which belongs to the Flavivirus genus within the Flaviviridae family, has been classified into four serotypes, DENV 1-4, which are genetically and antigenically different. Nowadays, dengue disease is the major arbovirosis that affects human beings; moreover, it is the most widespread viral infection in urban tropical and sub-tropical areas, constituting an important world health problem. In addition, there is no effective treatment or vaccines available for the prevention of this disease. These factors are associated with a poor understanding of the pathogenesis of the disease due to the lack of animal models that mimic the infection seen in humans. Thus, the purpose of this study was to identify whether there are cardiac abnormalities in a murine model of dengue (DENV-3) and to characterize the mechanisms involved in these changes. Initially, a murine model of infection induced by a clinical isolate of the serotype 3 viruses (DENV-3) was characterized in BALB/c mice. The serotype-3 of Dengue virus adapted to mice was effective in inducing infection and mimicking the signs and symptoms observed in severe illness in humans and thus, represents a murine model for the study of the pathogenesis of this disease. Dengue virus-infected mice lost weight and succumbed to the infection in an inoculum-dependent manner. Significant hematologic changes, detectable viral load in target organs and blood, liver damage and bleeding in the lungs and gut tissue were also observed. It is known that the development of systemic inflammatory responses to uncontrolled virosis is the cause of significant morbidity / mortality associated with infection. In our experimental model, the systemic inflammatory response was characterized by increased vascular permeability, recruitment and activation of leukocytes and markedly production of pro-inflammatory cytokines and chemokines. There was also a significant reduction in blood pressure, increased heart rate, dramatic increase in vascular permeability and hypovolemia, suggesting that infected mice had hypovolemic shock. Viral load was detected in the heart of infected animals, as well as leukocyte infiltration and production of cytokines (TNF-, IL-6, IL-1 and IL-17) and chemokines (CXCL1/KC, CCL2/MCP-1). The infection with DENV-3 triggered pericarditis, myocarditis and oxidative stress, leading to electrophysiological changes in cardiomyocytes which culminated in cardiac dysfunction. Based on these results we may suggest that the heart is an important target of infection by Dengue virus, suffering intense inflammation, oxidative stress and electrophysiological changes that culminate in cardiac dysfunction. === O vírus da Dengue pertence à família Flaviviridae, gênero Flavivirus, e é classificado em quatro sorotipos antigenicamente distintos (DENV 1-4). A Dengue é a principal arbovirose que acomete o homem na atualidade e, além disso, a virose urbana mais difundida no mundo. Estima-se que aproximadamente três bilhões de pessoas estão sob risco de contrair a doença em regiões tropicais e subtropicais, representando um grave problema de saúde pública. Não obstante, não há tratamento específico, tão pouco vacinas disponíveis para a prevenção desta doença. Esses fatores se associam a uma escassa compreensão da patogênese devido a falta de modelos animais que mimetizem a infecção observada em humanos. Desta forma, o objetivo do presente estudo foi identificar se há alterações cardíacas em um modelo murino de Dengue (DENV-3), bem como caracterizar os mecanismos envolvidos nestas alterações. Para isso foi caracterizado um modelo de infecção murino utilizando um isolado clínico do sorotipo-3 do vírus (DENV-3) e camundongos da linhagem BALB/c. Os camundongos infectados com o vírus da Dengue perderam peso, sucumbiram à infecção de maneira inóculo dependente, apresentaram importantes alterações hematológicas, carga viral detectável em órgãos alvo e no sangue, dano hepático e hemorragia tecidual nos pulmões e intestino. O sorotipo-3 do vírus da Dengue adaptado ao camundongo utilizado neste estudo foi eficaz em induzir a infecção e mimetizar os sinais e sintomas observados na forma grave da doença em humanos. Sabe-se que o desenvolvimento de resposta inflamatória sistêmica descontrolada ao vírus é causa de maior morbidade/mortalidade associada à infecção. No modelo em estudo, ocorreu uma resposta inflamatória sistêmica, caracterizada por aumento de permeabilidade vascular, recrutamento e ativação de leucócitos e produção marcante de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. Observou-se também importante redução da pressão arterial, aumento de freqüência cardíaca, intenso aumento de permeabilidade vascular e hipovolemia, sugerindo que os camundongos após a infecção apresentam choque hipovolêmico. Foi detectada carga viral no coração dos animais infectados, recrutamento de neutrófilos, monócitos e linfócitos para o coração, além de intensa produção de citocinas (TNF-, IL-6, IL-1 e IL-17) e quimiocinas (CXCL1/KC, CCL2/MCP-1). A infecção com DENV-3 desencadeou pericardite, miocardite e intenso estresse oxidativo, levando a alterações eletrofisiológicas nos cardiomiócitos e culminando com disfunção cardíaca. Baseado nestes resultados pode-se sugerir que o coração é alvo da infecção pelo vírus da Dengue, sofrendo intenso processo inflamatório, estresse oxidativo e alterações eletrofisiológicas que culminam em disfunção cardíaca.