Efeitos da aprendizagem espacial associada a uma alta concentração de B-amilóide hipocampal sobre parâmetros inflamatórios, morfológicos e neuroquímicos centrais

• Main Author: Fabio Antonio Borges Vigil
• Other Authors: Angela Maria Ribeiro
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2012
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-8TJQAT

=== Os fenômenos abordados no presente estudo são a aprendizagem de uma tarefa espacial e a injeção de oligômeros de peptídeo Beta Amilóide (BA), sendo esse último modelo utilizado para estudar aspectos do mecanismo molecular envolvido com disfunções em processos neurobiológicos na Doença de Alzheimer (DA). Uma das questões centrais levantadas é se os efeitos da injeção de BA são diferentes em animais que passaram pelo treinamento cognitivo em tarefa espacial, quando comparado à animais não treinados. A DA foi descrita pelo Dr. Alois Alzheimer em 1906. De acordo com estimativas da Organização Mundial de Saúde (OMS), no ano de 2001 existiam cerca de 18 milhões de pessoas que sofriam de DA. A previsão é que esse número será de 34 milhões de pessoas em 2025. Estima-se que no ano de 2001, 50% desses pacientes viviam em países de baixo e médio rendimento e que em 2025 serão mais de 70%. Esse aumento se deve au aumento do número de pessoas idosas nesses países (VAS, RAJKUMAR, et al., 2001). Em 2010, existiam cerca de 8,7 milhões de pessoas acima de 60 anos na América do Sul. Essa população possuía uma estimativa bruta de prevalência de DA e outras demências de 7%, totalizando 0,61 milhões de pacientes. Esse número pode vir a ser de 1,83 milhões de dementes na América do Sul no ano de 2050 (FERRI, SOUSA, et al., 2009). A probabilidade de diagnostico de DA em pessoas de 65 a 85 anos dobra a cada 5 anos (VAS, RAJKUMAR, et al., 2001). A DA não possui maior prevalência em ambientes rurais ou urbanos. Existem certas contradições quanto a sua prevalência maior em indivíduos do sexo feminino, devido à maior longevidade dos indivíduos desse gênero, que poderiam influir na análise (VAS, RAJKUMAR, et al., 2001; FERRI, SOUSA, et al., 2009). O sintoma clínico mais característico da DA é o declínio cognitivo . O doente geralmente apresenta, inicialmente, déficits de aprendizado e memória com posterior aparecimento de mioclono e perturbação da marcha. Em aproximadamente 10% dos indivíduos com esse transtorno ocorrem convulsões (SUL, 1994). O diagnostico clínico é feito com base no aparecimento desses sintomas e a partir da exclusão das outras demências. Contudo o diagnostico definitivo da DA é possível somente a partir do exame anatomopatológico post mortem do encéfalo do doente. O paciente deve apresentar os seguintes marcadores anatomopatológicos, já descritos pelo Dr. Alzheimer em 1906: -Acúmulo de placas senis -Emaranhados neurofibrilares -Diminuição do volume encefálico com alargamento dos sulcos e ventrículos (SUL, 1994). As placas senis são constituídas de peptídeo BA gerado a partir da degradação da Proteína Precursora beta-Amilóide (PPA). A PPA pode ser degradada via ação da enzima e secretases ou via e secretases, ocorrendo somente por meio dessa segunda via a formação de peptídeos BA contendo 40 ou 42 aminoacidos, peptídeos esses que apresentam maior probabilidade de formar agregados insolúveis. Produzido em sua forma solúvel o peptídeo BA tende a se aglomerar. Inicialmente são formados pequenos dímeros, trímeros e, posteriormente, oligômeros (KLEIN, 2002). Esses oligômeros se agregam dando origem as fibrilas que por sua vez darão origem as placas senis. A figura 1 adaptada do artigo de STINE, DAHLGREN, et al. (2003) exemplifica atravês de imagens em Microscopia de Força Atômica (MFA) a formação das placas senis. Contudo essa parece não ser a única dinâmica de formação das placas senis, uma vez que existem indícios de sua formação sem o aparecimento da etapa oligomérica (CREWS e MASLIAH, 2010). === A injeção de peptídeo Beta Amiloide tem sido usada como modelo para estudar alguns aspectos das bases moleculares da doença de Alzheimer. Muitos autores observaram alterações em parâmetros neuroquímicos, inflamatórios e morfológicos devido a injeção de Beta Amiloide. Contudo pouco se sabe a respeito da interação entre esses parâmetros. É sabido que a forma oligomérica desse peptídeo possui maior efeito citotóxico, porém pouco se sabe a respeito de como o sistema nervoso central reponde á presença desses oligômeros. Também existem relativamente poucos dados a respeito dos efeitos do treinamento cognitivo na progressão da doença de Alzheimer. Considerando essas informações objetivamos nesse estudo avaliar os efeitos da injeção de oligômeros de Beta Amiloide, com ou sem treinamento no Labirinto Aquático de Morris, em parâmetros neuroquímicos inflamatórios e morfológicos hipocampais. A fim de diferenciar os efeitos do esforço cognitivo no labirinto de Morris dos fatores estresse e exercício físico, também presentes nessa tarefa, um experimento controle lateral foi realizado comparando animais treinados no labirinto aquático com ou sem tarefa espacial. Observamos que o esforço cognitivo demandado pela tarefa especial aumentou a mielinização no hipocampo de maneira significante quando comparado com os animais que somente foram submetidos à natação no aparato. Também foi observado que os animais submetidos ao treinamento cognitivo apresentaram comportamentos distintos dos animais submetidos simplesmente à natação no labirinto. Levantamos a hipótese que tal diferença comportamental se deve a diferença motivacional apresentada pelos ratos nos diferentes modelos da tarefa. Os resultados do presente estudo mostram que a injeção de Beta Amiloide diminuiu a diferença entre a liberação de glutamato em meio normal e estimulado (alta concentração de KCl). Esse efeito foi evitado com o treinamento prévio na tarefa espacial de Morris. O treinamento espacial também alterou o efeito dos oligômeros de Beta Amiloide na concentração da citocina TNF- no hipocampo. Contudo o treinamento cognitivo não foi capaz de impedir o decréscimo na concentração de IL-10 ocasionado pela presença do peptídeo Beta Amiloide. Foi observado ainda, um aumento na concentração de IL-1 devido ao treinamento no labirinto aquático, independente da injeção de Beta Amiloide. Por fim os resultados mostram que o aumento na concentração de Beta Amiloide interfere no aumento de mielinização ocasionado pelo esforço cognitivo. Dados obtidos em análise de regressão linear múltipla mostram uma relação entre os níveis de TNF- e a diferença de liberação em meio normal e estimulado de GABA e glutamato pelas células hipocampais. Foi observada também uma relação entre a liberação desses neurotransmissores e os níveis de mielinização do hipocampo. Esses dados sugerem que o sistema nervoso e o sistema imune trabalham conjuntamente para compensar os efeitos da injeção de Beta Amiloide. Da mesma maneira a cooperação entre ambos os sistemas parece ser necessária para os processos de aprendizado e memória.