| Summary: | === The renin-angiotensin system (RAS) is subject to sex-specific modulation by hormones and gene products. However, sex-differences in the balance between the vasoconstrictor/proliferative ACE (angiotensin-converting enzyme)/Ang II (angiotensin II)/AGTR1 (angiotensin II receptor, type 1) axis, and the vasodilator/anti-proliferative ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2)/Ang-(1-7) [angiotensin-(1-7)]/MAS1 axis are poorly known. Data in the rat have suggested that the male specific Y-chromosome gene Sry might contribute to the balance between these two axes, but why the testis-determining gene has these functions remains unknown. A combination of in silico genetic/protein comparisons, functional luciferase assays for promoters of the human RAS, and RNAseq profiling in rat were used to address if regulation of Sry on the RAS is conserved in the homologous X-chromosome gene, Sox3. Both SRY and SOX3 up-regulated the promoter of Angiotensinogen (AGT), and down-regulated the promoters of ACE2, AT2, and MAS1, likely through overlapping mechanisms. The regulation by both SRY and SOX3 on the MAS1 promoter indicates a cis regulation through multiple SOX binding sites. The Renin (REN) promoter is upregulated by SRY and down-regulated by SOX3 likely through trans and cis mechanisms respectively. Sry transcripts are found in all analyzed male rat tissues including the kidney, while Sox3 transcripts are found only in the brain and testis, suggesting that the primary tissue for renin production (kidney) can only be regulated by SRY and not SOX3. These results suggest that SRY regulation of the RAS is partially shared with its X-chromosome homolog SOX3, but SRY gained a sex-specific control in the kidney for the rate-limiting step of the RAS, potentially resulting in male specific blood pressure regulation. === O sistema renina-angiotensina (RAS) está sujeito a uma modulação sexoespecífica por hormônios e produtos gênicos. No entanto, as diferenças sexuais no balanço entre o eixo vasoconstritor/proliferativo ACE (enzima conversora da angiotensina)/Ang II (angiotensina II)/AGTR1 (receptor angiotensinérgico subtipo 1) e o eixo vasodilatador/anti-proliferativo ACE2 (enzima conversora da angiotensina 2)/Ang-(1-7) [angiotensina-(1-7)]/MAS1 ainda são pouco compreendidas. Dados obtidos em experimentos com ratos sugeriram que o gene Sry, específico do macho, contribuiria para este balanço entre os dois eixos, porém, sem uma razão evidente para esta função. Uma combinação de comparações genéticas/proteicas in silico, ensaios funcionais de luciferase com as regiões promotoras de genes do RAS humano e o mapeamento via RNAseq no rato foi utilizada para avaliar se a regulação do Sry no RAS estava conservada no Sox3, gene homólogo no cromossomo X. Tanto o SRY quanto o SOX3 estimularam o promotor do angiotensinogênio (AGT) e inibiram os promotores da ACE2, AT2 e MAS1, provavelmente por mecanismos similares. A regulação do promotor do MAS1 tanto por SRY quanto SOX3 indica uma modulação em cis por meio de múltiplos sítios de ligação SOX. O promotor da Renina (REN) foi estimulado pelo SRY e inibido pelo SOX3, provavelmente por mecanismos trans e cis, respectivamente. Transcritos do Sry foram encontrados em todos os tecidos de ratos machos analisados, incluindo os rins, enquanto transcritos do Sox3 foram encontrados somente no cérebro e testículos, sugerindo que o tecido primário para a produção de renina (rim) poderia ser regulado somente pelo SRY. Esses resultados sugerem que a regulação do RAS pelo SRY é parcialmente compartilhada com o SOX3 e o SRY pode ter adquirido um controle sexo-específico nos rins para o passo limitante do RAS.
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