Correlação dos níveis séricos dos mediadores HMGB1, sST2 e ativação de SOCS1 em neutrófilos com critérios de gravidade e prognóstico em pacientes com choque séptico

• Main Author: Saulo Fernandes Saturnino
• Other Authors: Marcus Vinicius Melo de Andrade
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2014
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9MRKUG

=== INTRODUCTION: Sepsis may be defined by the inappropriateness of the host response to an infection, when this initial and proper response becomes unbalanced and amplified. There is still considerable debate about the mechanisms involved in this disproportionate and inadequate state. An initial excess of pro-inflammatory activity that could determine multiple organ dysfunction and premature mortality, concomitant anti-inflammatory response, establishing a state immunosuppression are potentially involved. Better chances of obtaining a favorable outcome in sepsis can be a balance of regulatory mechanisms of signal transduction of inflammation. The high-mobility group box 1 (HMGB1) protein, a late amplifier of the inflammatory response, a soluble ST2 receptor (sst2), decoy receptors ligands of ST2L, and Suppressors of Cytokine Signaling Proteins 1 (SOCS 1), that attenuate both directly and indirectly the Toll-like receptor response are among the canditates of this kind of intervention. OBJECTIVE: to analyze the correlations of plasmatic levels of sST2, HMGB1 and the activation of SOCS1 in neutrophils with the severity and prognosis criteria, SAPSIII and lactate levels, in critically ill patients. Secondary objectives were to analyze the correlation between HMGB1 and IL-6, sST2 and IL-8, and expression of SOCS1 with INF gamma expression. DISCUSSION: this thesis is presented in three items: two revisions reasons for the choice and therapeutic perspectives in sepsis , one on SOCS1, other on HMGB1, as well as an original work that analyzes the correlation of serum levels of HMGB1 , and the expression of sst2 SOCS1 in neutrophils with criteria of clinical severity and prognosis in patients with septic shock , as well as cytokine directly involved with these three proteins. We believe that the construction of a panel of clinically relevant characteristics of molecular response to infectious agents from the stimulation of Toll-like receptors may define the choice of therapeutic interventions targeting of specific and characteristic of certain subgroups of patients with sepsis. For its potential as a therapeutic target believe that sST2, HMGB1 and SOCS1 should, among others, be part of this panel to be built . Few studies analyzed the correlation of HMGB1 with sst2 and severity criteria and prognosis in septic patients, and some of them show controversial results. To our knowledge, no data on the correlation between the expression of SOCS1 in neutrophils from patients with septic shock with the same criteria of severity and prognosis. === INTRODUÇÃO: a sepse pode ser definida como uma resposta inadequada do hospedeiro à infecção, que se instala quando uma resposta inicial adequada se torna amplificada e desequilibrada. Há ainda grande debate sobre os mecanismos envolvidos neste desequilíbrio, como o excesso de atividade pró-inflamatória inicial que poderia determinar disfunção orgânica múltipla e mortalidade precoce em uma minoria dos casos, e a resposta antinflamatória concomitante, que por sua vez estaria teoricamente envolvida em um estado de imunossupressão, infecções relacionadas à assistência e mortalidadade tardia na maioria dos pacientes. Por outro lado, as limitações das definições clínicas da sepse (sepse, sepse grave e choque séptico) foram reconhecidas em 1992, no próprio consenso que as elaborou, e a necessidade de conceitos baseados em medidas da resposta inflamatória que caracteriza a sepse foram requeridas. Perspectivas de uma abordagem etiológica dirigida à resposta inflamatória inadequada ao estímulo infeccioso foram vislumbradas após a descrição dos receptores tipo Toll e suas vias de transdução de sinais, que respondem pelo principal mecanismo de reconhecimento e resposta a agentes infecciosos. Várias substâncias atuam sobre suas vias de transdução. Dentre as potencializadoras da resposta inflamatória temos a proteína high-mobility group box 1 (HMGB1), amplificadora tardia da resposta inflamatória, e os receptores solúveis ST2 (sST2), chamarizes de ligantes dos receptors ST2L, que uma vez bloqueados por sST2 não conseguem atenuar a resposta inflamatória. Dentre os amenizadores da resposta inflamatória temos as proteínas Suppressor of Cytokine Signaling Proteins 1 (SOCS 1) que atenuam direta e indiretamente a resposta mediada pelos receptores tipo Toll. No que se refere a imunomodulação, as melhores chances de se obter uma resposta mais adequada se encontram em um equilibrio destes mecanismos reguladores da transdução de sinais inflamatórios dos receptores Toll. Em contraste com outras especialidades médicas, como a oncologia e reumatologia, que definiram subgrupos específicos com características clínicas, moleculares e genéticas peculiares dentro de uma mesma doença, continuamos a desconhecer e desconsiderar não somente características específicas do microorganismo que iniciou a sepse, mas principalmente da resposta inflamatória inadequada que a caracteriza. Desta forma, nosso intuito neste trabalho é estudar a relevância clínica de alguns mediadores proinflamatórios HMGB1 e sST2 e a expressão de um atenuante da resposta inflamatória SOCS1 em pacientes com choque séptico. Acreditamos que a construção de um painel de características de resposta molecular clinicamente relevantes a agentes infecciosos a partir do estímulo a receptores tipo Toll possa definir a escolha de intervenções terapêuticas sobre alvos específicos e característicos de determinados subgrupos de pacientes sépticos. Por seu potencial como alvo terapêutico acreditamos que sST2, HMGB1 e SOCS1 devam, entre outros, compor este painel a ser construído. Poucos trabalhos analisaram a correlação de HMGB1 e sST2 com critérios de gravidade e prognóstico em pacientes sépticos, e alguns deles mostram resultados controversos. Até onde sabemos não há dados sobre a correlação entre a expressão de SOCS1 em neutrófilos de pacientes com choque séptico com os mesmos critérios de gravidade e prognóstico. OBJETIVOS: nosso objetivo primário é analisar as correlações de sST2, HMGB1 e a concomitante ativação de SOCS1 em neutrófilos com os critérios de gravidade e prognóstico consagrados na literatura para pacientes críticos: SAPSIII e níveis de lactato arterial.Como objetivos secundários analisaremos as correlações do potencializador HMGB1 com a citocina próinflamatória IL-6, de sST2 com a quimiocina estimuladora de migração de neutrófilos IL-8, e da expressão de SOCS1 com o estimulador de sua expressão interferon gamma. DISCUSSÃO: esta tese é apresentada em três artigos: duas revisões fundamentando a opção e as perspectivas terapêuticas em sepse, uma sobre SOCS1 e outra sobre HMGB1, além de um trabalho original que analisa a correlação dos níveis séricos de HMGB1, de sST2 e a expressão de SOCS1 em neutrófilos com critérios de gravidade clínica e prognóstico em pacientes com choque séptico, bem como das citocinas diretamente envolvidas com estas três proteínas.