| Summary: | Orientadora: Profa. Dra. Cristiane Otero Reis Salum === Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, 2016. === O fortalecimento da hipótese de neurodesenvolvimento deficiente na esquizofrenia tem
levado à utilização de modelos animais baseados em intervenções nesta fase. Um destes
é o modelo que consiste na injeção do antimitótico acetato de metilazoximetanol
(MAM) no décimo sétimo dia de gestação de ratas Wistar. Os filhotes destas ratas
apresentam na fase adulta uma série de prejuízos comportamentais e neuroquímicos, tais
como déficits no filtro sensório-motor, redução de interação social e
hiperresponsividade a psicoestimulantes, evidências estas que se assemelham a alguns
sintomas da esquizofrenia. Estudos apontam para uma redução do antioxidante
endógeno glutationa (GSH) no líquido cefalorraquidiano de pacientes esquizofrênicos,
dando margem para formação de hipóteses acerca do envolvimento do estresse
oxidativo na fisiopatologia da esquizofrenia. Resultados recentes mostraram que o
tratamento com um inibidor da sintase de óxido nítrico (NO) foi capaz de reverter
alguns destes déficits comportamentais no modelo MAM. Considerando que o NAcetil-
Cisteína (NAC) é um precursor do GSH, também conhecido por sua habilidade
de sequestrar NO, o presente estudo visou avaliar se o tratamento com NAC de forma
aguda ou crônica é capaz de atenuar ou abolir déficits comportamentais gerados pelo
MAM e se tal efeito pode ser revertido pelo precursor do NO, a L-arginina. Dezesseis
ratas grávidas foram tratadas com uma injeção i.p. de MAM (25 mg/kg) ou salina
(grupo controle) no 17º dia de gestação. Na fase adulta, os filhotes machos receberam
tratamento agudo ou crônico com NAC e foram submetidos aos testes comportamentais
de inibição pré-pulso (IPP), interação social e hiperlocomoção induzida pelo
psicotomimético MK-801, que avaliam respectivamente, o filtro sensório-motor, o
comportamento social e a sensibilidade a um antagonista de NMDA. No experimento1,
cada rato recebeu uma injeção i.p. de NAC (150, 250 ou 500 mg/kg) ou salina, uma
hora antes dos testes comportamentais. No experimento 2, cada rato recebeu um
tratamento crônico por 15 dias com NAC (250 mg/kg) ou salina e, nos últimos 5 dias,
receberam também injeção i.p. de L-arginina ou salina diariamente, sendo submetidos
aos mesmos testes comportamentais um dia após a última injeção. Os resultados
indicaram que a dose de NAC mais eficaz em reduzir significativamente os déficits
comportamentais observados em filhotes machos MAM foi a de 250 mg/kg. O
tratamento crônico com NAC nesta dose em machos MAM foi capaz de reduzir a
hiperlocomoção induzida por MK-801, aumentar a interação social e reduzir a resposta
de sobressalto no teste de IPP. O tratamento com L-arginina reverteu os efeitos do
NAC, aumentando, portanto, os déficits comportamentais nos animais MAM. Os
resultados indicam que o tratamento com NAC, tanto na forma aguda quanto crônica,
foi eficaz em reduzir comportamentos em ratos MAM associados aos sintomas
negativos, positivos e déficits cognitivos da esquizofrenia. Estes efeitos parecem estar
diretamente ligados ao mecanismo de ação do NAC como sequestrador do NO.
Resultados sugerem que o NAC pode apresentar efeitos do tipo antipsicótico que devem
ser investigados com ensaios clínicos futuros. === The strengthening of deficient neurodevelopment hypothesis in schizophrenia has led to
the use of animal models based on interventions at this stage. One of these is the model
that consists on the injection of antimitotic metilazoximetanol acetate (MAM) at the
seventeenth day of gestation in Wistar rats. The puppies of these rats present in
adulthood a variety of behavioral and neurochemical alterations, such as deficits in
sensorimotor filter, reduced social interaction and hyperresponsiveness to
psychostimulants, which are similar to some symptoms of schizophrenia. Evidences
point to a reduction in endogenous antioxidant glutathione (GSH) in the cerebrospinal
fluid of schizophrenic patients, giving rise to the hypotheses about the involvement of
oxidative stress in the pathophysiology of schizophrenia. Recent results have shown that
treatment with a nitric oxide synthase inhibitor (L-Noarg) was able to reverse some of
these behavioral deficits in MAM model. Considering that N-Acetyl-L-Cysteine (NAC)
is a precursor of GSH, also known for its ability of scavenging NO, this study aimed to
evaluate whether acute or chronic treatment with NAC is able to reduce or abolish
behavioral deficits observed in MAM model and whether this effect can be reversed by
the NO precursor, L-arginine. Sixteen pregnant rats were treated with an i.p injection of
MAM (25 mg/kg) or saline (control group) on the 17th day of gestation. In adulthood,
the male litters received acute or chronic treatment with NAC and were exposed to
behavioral tests of pre-pulse inhibition (PPI), social interaction and hyperlocomotion
induced by psychotomimetic MK-801, which assess respectively the sensorimotor filter,
social behavior and sensitivity to an NMDA antagonist. In experiment 1, each rat
received an i.p injection of NAC (150, 250 or 500 mg/kg) or saline one hour prior to
behavioral testing. In experiment 2, each rat received a chronic treatment for 15 days
with NAC (250 mg/kg) or saline and for the last five days, also received an i.p injection
of L-arginine or saline daily and they were subjected to the same behavioral tests one
day after the last injection. Results indicated that 250 mg/kg was the most effective dose
of NAC, which significantly reduced the behavioral deficits observed in MAM male
offspring. Chronic treatment with NAC in this dose also reduced the hyperlocomotion
induced by MK-801, increased social interaction and reduced startle response in the IPP
test. Treatment with L-arginine reversed the effects of NAC, increasing, therefore, the
MAM behavioral deficits in animals. Results indicate that NAC acute and chronic
treatments were effective in reducing behavior deficits in MAM rats associated with
negative and positive symptoms and cognitive deficits of schizophrenia. These effects
appear to be directly linked to the NAC mechanism of action as an NO scavenger and
suggest that NAC can provide antipsychotic-like effects that should be investigated with
further clinical trials.
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