Síntese de tetrazóis a partir de cianamidas : novos ligantes do receptor PPARy

• Main Author: Castro, Guilherme Vieira de
• Other Authors: Sairre, Mirela Inês
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: 2014
• Subjects: SÍNTESE ORGÂNICA; CIANAMIDA; TETRAZOL; ORGANIC SYNTHESIS; CIANAMIDE; TETRAZOLE; PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA E TECNOLOGIA/QUÍMICA - UFABC
• Online Access: http://www.biblioteca.ufabc.edu.brhttp://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=76566

Orientadora: Prof.ª Dr.ª Mirela Inês de Sairre === Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Ciência & Tecnologia - Química, 2014. === Dentro da superfamilia de proteinas chamadas de receptores nucleares, tem-se como um importante alvo terapeutico o receptor PPAR¿Á, uma proteina que participa de muitos processos de regulacao do metabolismo de lipideos e carboidratos, fazendo com que a modulacao deste receptor seja uma alternativa de grande importancia para o tratamento de diversas doencas como a sindrome metabolica, diabetes melito tipo 2 e a obesidade. Na busca por novos ligantes agonistas que possam ativar o receptor sem induzir acoes deleterias ao organismo, foram realizados estudos computacionais previos pela tecnica de docking com um amplo banco de dados de moleculas, e dentre elas um dos alvos mais promissores apresenta um anel tetrazol em sua estrutura. Este trabalho teve como objetivo a sintese do ligante identificado nos estudos de docking, assim como analogos com diferentes modificacoes estruturais, possibilitando futuros ensaios de atividade biologica de todos os compostos preparados e suas interacoes com o receptor PPAR¿Á. Tendo em vista as metodologias existentes para a preparacao de tetrazois, tambem incluiam-se nos objetivos a elaboracao e validacao de uma nova metodologia de preparacao de tetrazois empregando pentoxido de niobio como catalisador e agua como solvente. Os estudos da nova metodologia de formacao de tetrazois resultaram no produto desejado, porem com rendimentos insatisfatorios para as condicoes testadas e a necessidade de melhorias no procedimento experimental. Estes resultados motivaram a elaboracao de uma ix nova metodologia para preparacao de cianamidas como alternativa para a preparacao dos ligantes. Estes estudos foram bastante satisfatorios, obtendo-se os produtos atraves de uma metodologia sem solvente e rendimentos moderados a bons, mesmo empregando um nucleofilo tao fraco como a cianamida comercial. Apos estes estudos, foram avaliadas e testadas as melhores estrategias de preparacao dos ligantes planejados, e assim um total de seis ligantes com diferentes modificacoes estruturais foram preparados, caracterizados e com rendimentos globais razoaveis (29% e 43%), empregando um processo em tres etapas com apenas uma etapa de purificacao. === Within the superfamily of proteins called nuclear receptors, the PPARã is a very important therapeutic target, being a protein that is inserted in many processes of regulation of lipids and carbohydrates metabolism. Therefore, modulation of this receptor is of great importance for the treatment of various diseases such as metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus and obesity. Searching for new agonist ligands that can activate the receptor without inducing deleterious effects to the organism, computational studies have been carried applying the docking technique with a large database of molecules, and among them one of the most promising targets presents a tetrazole ring in its structure. This work aimed at the synthesis of the ligand identified in the docking studies, as well as analogues with different structural modifications, allowing future assays of biological activity of all the compounds prepared and verifying their interactions with the PPARã receptor. Given the existing methodologies for preparing tetrazoles, the development and validation of a new methodology for preparing tetrazoles using niobium pentoxide as a catalyst and water as solvent was also included in our objectives. Studies of this new methodology resulted in the formation of the desired product, but with unsatisfactory yields for the tested conditions and improvements in the experimental procedures are needed. These results motivated the development of a new methodology for preparing cyanamides as an alternative for the the ligands synthesis. These studies were xi satisfactory, obtaining products with a methodology without solvent and moderate to good yields, even using such a weak nucleophile as commercial cyanamide. After these studies, the best strategies for preparation of the ligands were evaluated, and a total of six ligands with different structural modifications have been prepared, characterized and with reasonable overall yields (29% and 43%) using a process in three steps with only one purification step.