| Summary: | Orientadora: Profª. Drª. Tatiana Lima Ferreira === Coorientador: Prof. Dr. Daniel Carneiro Carrettiero === Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, São Bernardo do Campo, 2018. === A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa
caracterizada por múltiplos déficits cognitivos, como prejuízo da memória
operacional, espacial e emocional. As principais características
histopatológicas da DA são o surgimento das placas amilóides e dos
emaranhados neurofibrilares. Os emaranhados se originam do acúmulo da
proteína tau fosforilada (p-tau), que ocorre devido a falhas nas suas vias de
degradação, como a via BAG2/HSP70. Esse acúmulo de p-tau no progresso da
DA é parte fundamental do surgimento e agravamento de processos
neurodegenerativos como perda sináptica e neuronal, relacionada à piora do
comprometimento cognitivo.
Os compostos canabinóides tem importante papel no progresso da DA,
regulando processos cognitivos, inflamatórios e de degradação de p-tau. Uma
redução da quantidade de anandamida (ANA) um endocanabinóide, no
encéfalo de humanos está correlacionada com o déficit cognitivo associado à
DA. Além disso, uma das formas da ANA exercer seu papel neuroprotetor em
processos neuropatológicos seria aumentando os níveis de HSP70, chaperona
envolvida na degradação de p-tau.
A maioria dos estudos que investigo
Os animais que receberam STZ tiveram déficits nos testes de
reconhecimento de novo objeto (RNO), latência de escape no labirinto em cruz
elevada (LCE) e condicionamento de medo ao som e a injeção de ANA
recuperou os prejuízos no RNO e no LCE. O condicionamento de medo ao
contexto e a inibição pré-pulso não foram alterados pela STZ e/ou ANA. STZ
também induziu alargamento ventricular, redução de receptores canabinóides
do tipo 1 e das proteínas sinápticas sinaptofisina e sintaxina. ANA preveniu o
aumento do ventrículo e a diminuição de sintaxina. Os níveis de SNAP-25 não
foram modificados por ANA e/ou STZ. A respeito da via de degradação da ptau,
STZ aumentou os níveis de p-tau Ser 396 e diminuiu p-tau Ser199/202,
HSP70 e BAG2. A ANA não preveniu nenhum desses efeitos, apenas acentuou
a redução de BAG2. A quantidade de tau total permaneceu inalterada pelos
tratamentos.
Os resultados sugerem que o sistema endocanabinóide pode estar
envolvido nos efeitos induzidos pela STZ, pois, embora a ANA não tenha
conseguido prevenir algumas alterações cognitivas observadas na DA
esporádica, ela evitou parcialmente as deficiências cognitivas induzidas pela
STZ e as alterações no volume ventricular e nos marcadores sinápticos. A
relação desse sistema com a degradação de p-tau ainda permanece não
esclarecida e são necessários mais estudos para melhor compreensão do
substrato neurobiológico pelo qual a ANA poderia exercer sua atividade
neuroprotetora.
.Assim, este estudo fortalece o uso de STZ como modelo de DA
esporádica e corrobora o potencial do sistema endocanabinóide como um
importante alvo terapêutico para a DA. === Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized
by multiple cognitive deficits, such as impairment of working, spatial and
emotional memory. The main histopathological features of AD are the
appearance of amyloid plaques and neurofibrillary tangles. The tangles are
originated from the accumulation of phosphorylated tau protein (p-tau), which
occurs due to failures in its degradation mechanisms, such as the BAG2/HSP70
pathway. This accumulation of p-tau in AD progress is a fundamental part of the
onset and aggravation of neurodegenerative processes, including synaptic and
neuronal loss, related to the worsening of cognitive impairment.
Cannabinoid compounds play an important role in the pathological
progression of AD, regulating cognitive and inflammatory processes and p-tau
degradation. A reduction in the amount of anandamide (ANA), an
endocannabinoid, in the brain of humans is correlated to the cognitive deficit
associated with AD. In addition, one of the ways ANA exert its neuroprotective
role in neuropathological processes would be by increasing the levels of
HSP70, chaperone involved in the degradation of p-tau.
Most studies investigating the role of the endocannabinoid system in AD
have used transgenic animals, which are more correlated to familial AD, and
are not ideal models to mimic sporadic AD, which is the multifactorial form of
the disease, corresponding to more than 95% of the cases. The sporadic DA
model based on the intracerebroventricular (icv) injection of streptozotocin
(STZ) mimics the cognitive, metabolic, synaptic and histopathological changes
of the AD. However, little is known about the role the endocannabinoid system
in the changes observed in this model.
Thus, the objective of the present study was to evaluate the possible
preventive effect of ANA on cognitive changes, synaptic loss and alterations in
the HSP70/BAG2 pathway of p-tau degradation in a sporadic AD model. Thus,
Wistar rats received ANA and/or STZ icv in the same surgery and after 30 days
had their cognitive performance evaluated. Afterwards, they were euthanized
and their brains were removed for histological analysis and the hippocampus
were used for Western blotting analysis of the
onditioning tests and ANA injection recovered the impairments of the
performance in NOR and EPM. Contextual fear conditioning and pre-pulse
inhibition were not altered by STZ and/or ANA. STZ also induced ventricular
enlargement and reduced the levels of cannabinoid receptors of type 1 and of
the synaptic proteins synaptophysin and syntaxin. ANA prevented ventricular
enlargement and the decrease of syntaxin levels. SNAP-25 levels were not
modified by ANA and/or STZ. Regarding the degradation pathway of p-tau, STZ
increased p-tau Ser 396 and decreased p-tau Ser199 / 202, HSP70 and BAG2.
ANA did not prevent any of these effects, only accentuated the reduction of
BAG2. The total levels of tau remained unchanged by the treatments.
The results suggest that the endocannabinoid system may be involved in
the STZ-induced effects because, although ANA failed to prevent some
cognitive changes in sporadic AD, it partially inhibited STZ-induced cognitive
deficits and changes in ventricular volume and in the synaptic markers. The
relationship of this system to the degradation of p-tau remains unclear and
further studies are needed to better understand the neurobiological substrate by
which ANA could exert its neuroprotective activity.
Thus, this study strengthens the use of STZ as a sporadic DA model and
corroborates the potential of the endocannabinoid system as an important
therapeutic target for AD.
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