Sistemas híbridos nanoestruturados contendo Budesonida para o tratamento de colite ulcerativa

• Main Author: Akkari, Alessandra Cristina Santos
• Other Authors: Araujo, Daniele Ribeiro
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: 2015
• Subjects: poloxamer; BUDESONIDA; CICLODEXTRINA; PL HYDROGEL; BUDESONIDE; CYCLODEXTRIN; PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABC
• Online Access: http://www.biblioteca.ufabc.edu.brhttp://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=100852

Orientadora: Profa. Dra. Daniele Ribeiro de Araujo === Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2015. === It is expected the improvement of BUD physicochemical properties through complexation with CD and the incorporation of BUD:HP-â-CD inclusion complex into PL-based hydrogels, contributing to a longer duration of anti-inflammatory effect associated with high bioadhesion in the treatment of ulcerative colitis. In this work, we propose the study of the system BUD:HP-â-CD inclusion complex incorporated into PL407 and PL407-PL403, since the micelles assembling to the thermoreversible hydrogels considering structural and thermodynamics parameters related to inclusion complex formation, micellization and sol-gel transition phase, as well as the interaction between BUD:HP-â-CD complex and PL. Complexation between BUD and HP-â-CD was confirmed by phase solubility studies (1:1 stoichiometry, Kc = 8662.8 M-1), DSC and microscopy analyzes. BUD solubility on upper and lower simulated colon fluids was improved in a dependence of both carriers association (HP-â-CD and PL407 or PL407-PL403). Micellar hydrodynamic diameter determination showed the interaction between HP-â-CD and PL blocks, as well as the reorganization of the micellar system in the presence of BUD. Micellization temperature (Tm) was not shifted, but in the presence of BUD or HP-â-CD, an increase on ÄH° values was observed for all formulations. Sol-gel phase transition studies showed that in the presence of BUD, HP-â-CD or BUD:HP-â-CD complex, the association PL407-PL403 favored the gel formation close to the physiological temperature. 1H-NMR studies revealed the interaction between PL407 and HP-â-CD and FTIR confirmed the effective incorporation of the drug and the inclusion complex in PL system. The in vitro drug release was sustained and the release rate was slowed by the addition of inclusion complex (under 38% of the BUD released after 2 days), suggesting a prolonged anti-inflammatory effect. Drug release of PL407 was best explained by Higuchi and Korsmeyer-Peppas (n < 0.5), indicating the Fickian diffusion mechanism. In the binary system with inclusion complex, drug release follows Hixson-Crowell cube root law, specially in lower colon fluid, indicating the erosion of polymer matrix as a mechanism that influences the BUD release profile. Sol/gel phase transition, solubility, turbidity, FTIR and in vitro release tests revealed no competitive displacement of BUD from the hydrophobic HP-â-CD cavity evoked by PL407 or PL407-PL403 addition. These promising findings point out the BUD-HP-â-CD in 20 % or 18/2 PL-based hydrogels as strategies for future in vivo investigations and also the development of new pharmaceutical formulations looking forward the treatment of ulcerative colitis. === O presente trabalho propoe a otimizacao das propriedades fisico-quimicas do glicocorticosteroide budesonida (BUD) para o tratamento da colite ulcerativa (COL), por meio da complexacao com ciclodextrinas (CD), bem como a incorporacao do complexo de inclusao farmaco:CD em hidrogeis a base de Poloxamer (PL), contribuindo para uma maior duracao do efeito antiinflamatorio associado a permanencia no local de aplicacao. Desta forma, para o complexo de inclusao BUD:HP-¿À-CD, como tambem para os hidrogeis termorreversiveis de PL407 e de PL407/PL403, foram realizados diferentes ensaios de caracterizacao fisico-quimica, abrangendo desde uma analise estrutural e morfologica ate ensaios de liberacao in vitro. A complexacao entre BUD e HP-¿À-CD foi confirmada por meio dos ensaios de solubilidade de fase (estequiometria 1:1), Calorimetria Diferencial Exploratoria (DSC), Microscopia Eleronica de Varredura (MEV), Ressonancia Magnetica Nuclear (RMN) e Espectroscopia no Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR), destacando a elevada afinidades entre a molecula do farmaco e a cavidade hidrofobica da HP- ¿À-CD (Kc = 8.662,8 M-1). A solubilidade da BUD em fluidos simulados do colon superior (FSCS) e inferior (FSCI) foi melhorada de forma dependente a ambos os carreadores (HP-¿À- CD e PL), sugerindo o efeito aditivo dos sistemas polimericos na solubilizacao do farmaco. Na presenca de BUD ou de BUD:HP-¿À-CD, a associacao PL407/PL403 favoreceu a formacao da estrutura gel proximo a temperatura fisiologica, otimizando a viscosidade da formulacao em relacao a forma comercial (enema). A analise termodinamica mostrou ocorrencia de um processo endotermico espontaneo, embora tenha sido observado um aumento nos valores de AH¿ para todas as formulacoes. Estudos de RMN-H1 revelaram a interacao entre PL407 e HP-¿À-CD, nao sendo o mesmo identificado para o PL403. Os resultados de FTIR comprovaram a efetiva incorporacao do farmaco e do complexo de inclusao nos sistemas PL, que sofreram uma desorganizacao na cadeia polimerica e a formacao de um novo arranjo como consequencia da interacao entre os aditivos e o PL. Ensaios de liberacao in vitro atestaram a efetividade dos sistemas polimericos associados ao complexo de inclusao BUD:HP-¿À-CD, diminuindo significativamente o fluxo e prolongando a liberacao, que alcancou menos de 38% de farmaco liberado apos 2 dias de experimentacao, nas formulacoes 18/2% PL407/PL403 e 20% PL407. O perfil cinetico dos sistemas isolados de PL407 foi melhor descrito por Higuchi e Korsmeyer-Peppas, com expoente de liberacao inferior a 0,5, indicando a difusao Fickiana como mecanismo predominante. A incorporacao do complexo de inclusao no sistema binario conferiu ao perfil de liberacao uma aderencia ao modelo de Hixson-Crowell, indicando a erosao da matriz polimerica como mecanismo que influencia a liberacao do farmaco. Esses resultados promissores atestam a efetividade dos sistemas hibridos propostos no presente trabalho, apontando o complexo de inclusao BUD:HP-¿À-CD em hidrogeis de 20% PL e 18/2% PL407/PL403 como estrategia para investigacoes futuras in vivo, visando otimizar o tratamento da COL.