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Tese ELISABETE LOPES CONCEIÇÃO.pdf: 1470553 bytes, checksum: a38beb6dfeaae41d703bf5282cabb0a3 (MD5) === Capes === O Mycobacterium tuberculosis e o vírus da imunodeficiência humana (HIV) agem em
sinergia prejudicando a resposta imune para eliminação de ambos os patógenos.
Fatores genéticos dos hospedeiros podem ser determinantes para o risco de
progressão da tuberculose (TB) e infecção pelo HIV. Algumas variações genéticas
têm sido associadas a diferenças no potencial para indução de apoptose e a
alterações na produção de citocinas, tais como os polimorfismos de base única
(SNPs) TNF-308G>A, DDX39B -22 G>C e -348C>T. Outra característica que
acompanha a evolução da infecção é o estresse oxidativo sistêmico e o aumento da
peroxidação. A Heme oxigenase-1 (HO-1) é o principal agente anti-oxidante
expresso no tecido pulmonar, uma enzima de resposta ao estresse que degrada
moléculas heme para a liberação de íons ferro, monóxido de carbono (CO) e
biliverdina (BV). O presente trabalho propôs investigar fatores genéticos e
imunológicos relacionados à imunopatogênese da TB e co-infecção TB-HIV. Para a
realização do trabalho foram realizados: 1) uma revisão sistemática da literatura
sobre os polimorfismos genéticos envolvidos nas vias e morte e associados com TB,
2) um estudo observacional de corte transversal para determinar a frequência de
polimorfismos em voluntários monoinfectados com TB latente ou ativa e coinfectados
com TB-HIV. Para este último foram recrutados 109 pacientes com
tuberculose pulmonar (PTB), 60 pacientes coinfectados com HIV (TB-HIV) e 74
indivíduos com infecção tuberculosa latente (LTBI), e 3) Uma coorte avaliando os
níveis de HO-1 e MMP-1 em pacientes com TB. Na revisão sistemática os
polimorfismos dos genes do TNF, TNFR, IL-1 e P2RX7 estavam associados com
tuberculose. No estudo de corte transversal a frequência do genótipo TNF-308G foi
maior para o grupo LTBI comparado com TB e TB-HIV. A produção de TNF foi maior
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entre os pacientes com PTB portadores do genótipo TNF -308GG. Os níveis de IL-
1α e IL-1β também foram mais elevados entre os pacientes com PTB portadores dos
genótipos DDX39B -22CC e DDX39B -348CC. Não houve relação entre a produção
de citocinas e a extensão da doença. Na coorte, os pacientes com TB apresentaram
uma dicotomia na resposta de HO-1 MMP-1 com dois fenótipos, HO-1hiMMP-1lo e
MMP-1 HO-1loMMP-1hi. Nosso estudo sugere que polimorfismos envolvidos na via
de morte podem estar associados com susceptibilidade para o desenvolvimento da
tuberculose, contudo, a frequência dos alelos e genótipos para os polimorfismos
estudados não diferiram na co-infecção pelo HIV. O mecanismo entre o estresse
oxidativo e remodelamento do tecido pode ter aplicabilidade clínica nos estágios da
progressão da TB. === Mycobacterium tuberculosis and human immunodeficiency virus (HIV) act
synergistically damaging immune response to eliminate both pathogens. Genetic
factors of the host can be decisive for the risk of progression of tuberculosis (TB) and
HIV infection. Some genetic changes have been associated with differences in
potential for induction of apoptosis and changes in cytokine production such as single
nucleotide polymorphisms (SNPs) TNF-308G> A, DDX39B -22 G> C and -348C> T.
Another feature that monitors the infection is systemic oxidative stress and increased
peroxidation. The heme oxygenase-1 (HO-1) is the primary anti-oxidant expressed in
lung tissue, a response of the enzyme to stress that degrades heme molecules to the
release of iron ions, carbon monoxide (CO), and biliverdin (BV) . This study proposed
to investigate genetic and immunological factors related to TB immunopathogenesis
and co-infection TB-HIV. To carry out the work were performed: 1) a systematic
review of the literature on genetic polymorphisms involved in the pathways and death
associated with TB, 2) an observational cross-sectional study to determine the
frequency of polymorphisms in volunteers monoinfected with latent TB or active and
co-infected with TB-HIV. For the latter were recruited 109 patients with pulmonary TB
(PTB), 60 patients co-infected with HIV (HIV-TB) and 74 individuals with latent
tuberculosis infection (LTBI), and 3) a cohort evaluating the levels of HO-1 and MMP-
1 in patients with TB. In the systematic review of TNF polymorphisms of genes,
TNFR, IL-1 and P2RX7 were associated with tuberculosis. In the cross-sectional
study the frequency of TNF-308G genotype was higher for LTBI group compared
with TB and TB-HIV. The production of TNF was higher among patients with PTB
patients TNF -308GG genotype. IL-1α and IL-1β were also higher among patients
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with genotypes of PTB patients DDX39B -22CC and DDX39B -348CC. No relation
between the production of cytokines and the extent of disease. In cohort, patients
with TB presented a dichotomy in HO-1 MMP-1 response with two phenotypes, HO-
1hiMMP-1lo HO-1 and MMP-1loMMP-1hi. Our study suggests that polymorphisms
involved in the death pathway may be associated with susceptibility to the
development of tuberculosis, however, the frequency of alleles and genotypes for the
studied polymorphisms did not differ in co-infection with HIV. The mechanism of
oxidative stress and remodeling of the tissue may have clinical applicability in the
progression of TB staging.
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