Influência da epilepsia na farmacocinética do enalapril e da carbamazepina em ratos

• Main Author: COSTA, Lellis Henrique
• Other Authors: MARQUES, Vanessa Bergamin Boralli
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Alfenas 2017
• Subjects: Epilepsia; Carbamazepina; Enalapril; Farmacocinética; FARMACOLOGIA::TOXICOLOGIA
• Online Access: https://bdtd.unifal-mg.edu.br:8443/handle/tede/893

A Epilepsia é um conjunto de condições neurológicas que tem como característica comum a ocorrência de crises epiléticas recorrentes. A Epilepsia do Lobo Temporal (ELT) é a causa mais comum de crises resistentes a fármacos. Alguns dos modelos animais utilizados na literatura para estudo da condição epiléptica são linhagens de animais geneticamente susceptíveis à epilepsia, como os ratos WAR (Wistar Audiogenic Rats). A carbamazepina é um dos fármacos antiepilépticos mais prescritos, também utilizada em transtornos psiquiátricos. Devido ao baixo índice terapêutico, este fármaco está propenso a interações farmacológicas significativas, sendo que, pequenas mudanças na concentração plasmática podem resultar em perda da eficácia ou sinais de intoxicação. Além disso, pode ser indutor de várias enzimas hepáticas. A angiotensina II, peptídeo formado a partir da clivagem de AngI pela enzima conversora de angiotensina, tem sido considerada como sendo o principal peptídeo ativo do sistema renina-angiotensina (RAS), podendo ser considerado como um neurotransmissor/neuromodulador através de sua ação sobre os receptores AT1 e AT2 presentes em várias regiões cerebrais. O enalapril é um inibidor da enzima conversora de angiotensina e é um dos fármacos mais utilizados para tratamento da hipertensão em pacientes com epilepsia. Este estudo teve como objetivo avaliar a influência de crises epilépticas induzidas em modelo experimental de epilepsia, na farmacocinética do enalapril e da carbamazepina, um conhecido anticonvulsivante, quando usados em monoterapia ou em associação. Para isto, desenvolveu-se metodologia capaz de quantificar o enalapril e a carbamazepina simultaneamente em plasma de rato e realizar avaliação da disposição cinética destes fármacos em ratos Wistar e WAR (não submetidos ao kindling). O enalapril e a carbamazepina foram analisados em plasma por cromatografia líquida de ultraperformance acoplada a espectrômetro de massas. O preparo das amostras foi feito por extração líquido-líquido. O método foi desenvolvido e validado segundo a legislação vigente (ANVISA, RDC 27/2012), sendo adequado para a aplicação em estudos farmacocinéticos. Verificou-se que, nos estudos farmacocinéticos a carbamazepina somente teve seus parâmetros modificados quando administrada a ratos WAR em associação com o enalapril, apresentando diminuição da biodisponibilidade do medicamento (AUC0-∞: 9395 vs 35796 ng.h/mL, CWA e CCA, respectivamente). Com relação ao enalapril, o background genético para a epilepsia aumentou a biodisponibilidade do fármaco quando comparado ao seu controle (AUC0-∞: 105,25 vs 273,05ng.h/mL, ECA e EWA, respectivamente), além disso, a associação com a carbamazepina fez com que houvesse a diminuição das concentrações plasmáticas de enalapril tanto nos grupos controle, quanto nos grupos WAR. === Epilepsy is a set of neurological conditions that have in common that the occurrence of recurrent seizures. The Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is the most common cause of seizures resistant to drugs. Some of the animal models used in the literature to study the epileptic condition are genetically susceptible strains of animals with epilepsy, such as WAR rats (Wistar audiogenic Rats). Carbamazepine is one of the most commonly prescribed antiepileptic drugs also used in psychiatric disorders. Due to the low therapeutic index, this drug is prone to significant drug interactions, and small changes in plasma concentrations may result in loss of efficacy or signs of intoxication. Furthermore, it may be an inducer of various liver enzymes. Angiotensin II peptide formed from AngI cleavage by angiotensin converting enzyme, has been considered as the main active peptide of the renin-angiotensin system (RAS) may be considered as a neurotransmitter/neuromodulator through its action on AT1 and AT2 receptors present in various brain regions. Enalapril is an angiotensin converting enzyme inhibitor, and is one of the most used drugs for treating hypertension in patients with epilepsy. This study aimed to evaluate the influence of epileptic seizures induced in experimental epilepsy, on the pharmacokinetics of enalapril and carbamazepine, a known anticonvulsant, when used alone or in combination. For this, we developed methodology to quantify the enalapril and carbamazepine simultaneously in rat plasma and perform evaluation of kinetic disposition of these drugs in rats Wistar and WAR (not subject to the kindling). Enalapril and carbamazepine were analyzed in the plasma by liquid chromatography Ultra-Performance coupled to a mass spectrometer. The sample preparation was done by liquid-liquid extraction. The method was developed and validated according to current legislation (ANVISA RDC 27/2012) and is suitable for use in pharmacokinetic studies. It was found that the pharmacokinetic studies carbamazepine only had their parameters modified WAR when administered to rats in combination with enalapril, with decreased bioavailability of the drug (AUC 0-∞: 9395 vs. 35796 ng · hr / mL, CWA and CCA respectively). With respect to enalapril, the genetic background for epilepsy increased bioavailability the drug compared to its control (AUC 0-∞: 105.25 vs. 273,05ng.h / ml, ECA and EWA, respectively), moreover, the association with carbamazepine reduced the plasma concentrations of enalapril in both control groups, as in WAR groups.